侯果 邱璇 蒋学俊

综 述

去肾交感神经术治疗慢性心力衰竭的作用

侯果 邱璇 蒋学俊

慢性心力衰竭； 交感神经系统； 去肾交感神经术； 顽固性高血压

Chronic heart failure； Sympathetic nervous system； Renal sympathetic denervation； Resistant hypertension

慢性心力衰竭是各种器质性心脏病的最终结局，影响着全世界约1亿人口，已成为危害人类健康的最主要疾患之一，给世界各地的卫生保健系统带来了极大的负担。药物治疗如β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素阻断剂（ACEI/ARB）、醛固酮受体拮抗剂等经过多年的临床实践已经被证明能够改善心衰预后和降低死亡率，但因为一些副作用仍然被许多患者禁用。交感神经过度激活对心衰的发生发展起着重要作用。伴随交感神经的激活，去甲肾上腺素（NE）的释放增加，引起外周血管收缩、肾脏血流减少、水钠排泄减少，促进心衰进程，此外还将改变心脏表型导致肥大和纤维化从而使心脏出现收缩和舒张功能障碍[1]。

去肾交感神经术（renal sympathetic denervation，RDN）可以通过选择性地毁坏肾动脉外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性来抑制全身交感神经过度兴奋的目的，并且能够降低去甲肾上腺素溢出，已经成为高血压及其他交感活性过度增强疾病如心力衰竭、心律失常、睡眠呼吸暂停综合征、2型糖尿病、终末期肾病等的研究热点[2]。近年研究表明，RDN在降低血压的同时能够减轻心肌肥厚，改善心脏功能，从而为心衰的非药物治疗提供了一种新思路[3]。本文结合交感神经在心衰中的病理生理机制，在RDN治疗顽固性高血压的基础上阐述RDN对心衰治疗的研究现状及前景。

1 交感神经激活在心衰中的作用

交感神经激活是由位于中脑和延髓腹外侧的孤束核调节控制，通过传出神经作用于外周器官。在心脏，交感神经激活通过增加心率、增强心肌收缩力和加快心肌动作电位传导速度来适应外界变化，持续的交感神经激活能够改变心脏表型导致心肌肥厚和纤维化，从而更易发生心律失常及收缩和舒张功能障碍[1]。心力衰竭发生时，α肾上腺素能受体激动会引起血管收缩和钠潴留，而由长期神经内分泌系统激活形成的内皮功能障碍和氧化应激会导致脉管系统结构改变甚至肾功能受损[4]。在肝脏，交感神经的激活增加肝脏糖异生和糖分解，并且通过α肾上腺素受体介导的血管收缩使胰岛素敏感器官血流量减少，从而使患者更容易发展为糖耐量异常和2型糖尿病[5]。在中枢神经系统中，交感神经激活引起的二氧化碳敏感性增强会导致心衰时呼吸困难、容量超负荷和血流分配不当[6]。研究证明，高血压患者的睡眠呼吸暂停与交感神经激活密切相关[7]。此外，交感神经兴奋引起β1肾上腺素受体激活会使肾素活性增加、钠潴留及肾血流量减少，从而导致血压升高，进而加重心衰[1]。这些交感神经激活导致的病理生理改变都能够在慢性心力衰竭患者中观察到，并且极有可能出现合并症如糖尿病、肾功能不全、心律失常如房颤，甚至心脏骤停和多器官功能障碍[8]。综上所述，中枢交感神经与外周器官的交感神经激活密切相关，且相互作用。见图1[9]。

在图中所阐述的这些机制中，肾交感神和中枢交感神经系统之间的相互作用发挥了重要作用。肾脏分布着大量的传出肾上腺素能神经元和躯体传入神经元，传出神经元终止在肾单位的不同位点，影响肾小管钠重吸收、肾素分泌和肾血流量[10]。在交感神经轻度激活的条件下，钠重吸收增加，从而导致血容量增加。随着交感神经兴奋增强，血管紧张素和醛固酮的分泌增多，引起钠重吸收进一步增强，并且去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ会直接引起血管收缩，因此肾脏交感神经传出神经激活会增加血容量和动脉压力，减少肾血流量。当这些反应持续存在，就形成了导致高血压和充血性心力衰竭的病理生理机制，并且对在充血性心力衰竭时心肾综合征中出现的血容量增加伴有肾功能恶化起着重要作用。肾脏传入神经通过一些腺苷、氧化应激、缺血和酸中毒介导的信号反馈到大脑，进一步引起交感神经传出神经激活而在大脑和肾脏之间产生恶性循环，从而增强全身交感神经活动[9]。研究表明，发生在不同形式的高血压中的交感神经激活会进一步加重心力衰竭及其合并症如代谢综合征和肾功能衰竭[11]。因此，心肾血管的交感神经持续激活最终导致器官功能障碍而引起心脏或者肾脏的并发症。Campese等[12]通过对大鼠行部分肾切除手术证实肾脏传入神经与下丘脑之间直接的神经联系，而终末期肾病和肾移植后患者在切除肾脏后可以观察到肌肉交感神经活动减弱[13]。此外，由于血管紧张素Ⅱ会促进中枢交感神经激动，所以肾脏产生的肾素能够促进全身普遍的交感神经激活，包括心脏交感、中枢交感、骨骼肌交感在内的多脏器交感神经[14]。理论上说，交感神经轴传入或传出神经环中的任何一个激动增加，都可以导致持续的全身普遍的交感神经激活。患慢性心力衰竭时，其代偿机制神经内分泌系统的激活会导致交感神经系统激活，进而增加肾素-血管紧张素系统的活性，反过来促进替代性纤维化的心肌重构过程和心脏信号转导的变化，同时肌肉交感神经活动及全身、心脏和肾脏的去甲肾上腺素的溢出效应增强，且血清去甲肾上腺素浓度可以反映心血管疾病的预后[15]。既往关于肾上腺素受体拮抗剂在改善心衰的死亡率方面的成功应用也表明，交感神经过度激活对心衰的进展是有因果关系的。通过运用突触前α受体激动剂可乐定来降低血浆去甲肾上腺素浓度能够改善心衰[16]。然而，一项大型的关于莫索尼定的临床疗效的研究结果差强人意。与可乐定一样，莫索尼定能够抑制突触前释放NE，造成血浆NE水平下降过快，出现低血压，从而限制了它的应用[17]。总之，肾脏交感神经系统激活和去甲肾上腺素的溢出与心衰之间的关系为通过干预肾交感神经系统来减少交感神经激活奠定了病理生理学基础，从而能够用来改善慢性心力衰竭患者的预后。

图1 交感神经活动增强后，大脑、肾脏和其他外周器官如心脏、肝脏和血管之间的相互作用

2 去肾交感神经术在高血压治疗中的尝试

早在20世纪50年代，第一个关于去肾交感神经术的临床研究应用在难治性高血压患者。在没有有效的抗高血压药物可用的时代，全部的腰椎旁交感神经切除术提高了严重高血压和心血管疾病患者的存活率[18]。然而，这种方法也带来了严重的副作用和高死亡率，并且随着有效的抗高血压药物的研发使用，此方法被禁止。同时，使用射频消融、超声波技术或注射化学药物方法的去肾交感神经术已经逐渐被开发出来。

经导管射频消融去肾交感神经术（catheterbased renal sympathetic denervation，RDN）是一种新颖的治疗顽固性高血压（在改善生活方式基础上服用3种或3种以上不同作用机制的降压药物，其中包括利尿剂，仍不能实现最佳的血压控制）的侵入性方法。它被认为是一种微创、安全的方式，不仅可以降低血压水平，而且能够减少交感神经过度激活带来的不良效应。Symplicity HTN-1研究表明，去肾交感神经术能够降低顽固性高血压患者的收缩压和舒张压，并且在3年的随访过程中保持稳定并有进一步降低血压的趋势[19]。随后的Symplicity HTN-2设立了平行对照组即药物治疗组，6个月的随访结果表明，RDN能够降低顽固性高血压患者的血压水平，且比药物治疗有更好的降压效果[20]。在Symplicity HTN-1和Symplicity HTN-2的基础上设计的一项随机、单盲并有假手术对照的Symplicity HTN-3研究在当时被寄予厚望，所有患者继续服用降压药物，对照组接受介入操作但不进行消融。然而此研究并未达到主要疗效终点［手术组和假手术组之间收缩压只有15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的差别］，但主要安全终点得以实现[21]。但值得注意的是，Symplicity HTN-3研究存在几个缺陷，比如该研究包括了美国黑人，其与白种人相比可能对RDN会有不同的反应；药物一直使用到分组的前2周；没有直接的确认方法来评判手术成功。此外，观察时间相对较短，研究者还需要一个学习曲线，负责操作的介入医生技术不到位而难以保证射频消融导管头定位准确和持续紧密接触肾动脉血管壁都会影响研究结果。顽固性高血压的发病机制复杂，各种各样的因素会导致患者对RDN没有可靠的治疗反应。虽然Symplicity HTN-3研究的失败导致其他RDN临床试验暂停，但由于上面提到的一些限制，该技术不应该被废除，还需要更多的研究来进一步验证。目前，Symplicity HTN-4研究正在美国进行中。这是一个随机试验，旨在评估RDN对中度难以控制的高血压（患者血压在140～160 mm Hg）患者的治疗效果。这项研究的结果将会解答一些与患者选择相关的问题，对于扩大RDN的适应证是至关重要的。毫无疑问的是中度高血压患者出现不良事件和死亡的风险更高，所以我们可以帮助他们实施RDN，从而使他们获益[22]。因此，Symplicity HTN-4的研究结果是非常让人期待的。

RDN对于其他临床适应证的作用还需要进一步通过试验来证实。众所周知，交感神经过度激活会导致肾衰竭、缺血、增加心室厚度、动脉粥样硬化、心肌细胞肥大、代谢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、心律失常，和心力衰竭等[1]，因此，减少中枢交感神经激动能对这些疾病治疗有益。肾交感神经的过度激活在高血压及慢性心衰的发生发展中起着关键的作用。对顽固性高血压患者的研究表明，通过去RDN抑制交感神经活动可能会减少心肌肥厚和改善心脏功能[3]，因此，RDN可以为治疗心衰提供一种新的方式。

3 去肾交感神经术在治疗心衰中的研究进展

在心力衰竭过程中，正如前面所讨论的那样，交感神经过度激活会导致血管收缩，钠和水的潴留，增加心脏负荷并产生直接的心肌损害如心肌肥大、缺血和心律失常。基于肾交感神经的病理生理学效应，通过RDN能够减少交感神经激动，从而抑制心室重构的进展及改善预后。Brandt等[23]纳入了64例顽固性高血压患者，随机对其中46例行RDN术，另外18例作为对照组。研究结果显示，RDN除了能降低血压水平外，还能降低室间隔厚度和左心室质量指数，在6个月时观察到左室收缩功能［射血分数从（63.1±8.1）%增加到（70.1±11.5）%，P＜0.01］得到改善，同时反映舒张功能的二尖瓣E/E′也下降（从 9.9±4.0下降到 7.4±2.7，P＜0.01）。该研究结果首次表明，RDN能减轻心肌肥厚和改善心功能。然而，心衰患者通常表现为血压过低，从而限制了已经证明有效且能改善预后的药物的临床应用，因为这些药物通常会导致血压进一步降低。2013年初公布的 REACH-Pilot入选了7例血压正常（平均血压为112/65 mm Hg）的慢性收缩性心衰患者，平均年龄69岁。这些患者在RDN术前已经给予最大量的心衰药物治疗，研究证实在术后6个月时血压水平没有明显下降，血流动力学仍保持稳定，且没有低血压、晕厥及肾功能损害发生，而6分钟步行试验得到改善［Δ=（27.1±9.7）m，P=0.03］[24]。所涉及的机制可能包括降低交感神经活性后血流量重新分配和由于交感神经介导静脉血容量和钠水潴留减少而导致充血减轻，提示RDN并非通过降低血压水平影响心衰患者的症状及预后，为心衰的非药物治疗提供了一种新思路。Schirmer等[25]对66位顽固性高血压患者在行RDN术前和术后6个月后分别测量左心室大小、质量和功能，并分析对比所测结果与血压和心率的关系。研究结果显示，术后6个月患者左心室肥厚和舒张功能得到改善，但与血压和心率的下降无明显关系。Mahfoud等[26]纳入72例顽固性高血压患者，其中55例行RDN，17例作为对照组。研究结果表明，RDN能显著降低顽固性高血压患者的血压水平和左室质量指数，并且能增加左室射血分数，改善心室收缩功能。但当前RDN用于心衰治疗还处于起步阶段，临床试验入院病例数少，缺乏长期随访观察。目前已有学者展开RDN对心衰心肌重构作用的研究。Wang等[27]的研究提示，RDN能显著降低快速起搏诱导心衰犬模型的血清AngⅡ和醛固酮的浓度，并抑制心房肌的重构。Clayton等[28]的研究证实，RDN可抑制心衰兔模型的心肌AngⅡ受体表达水平，增加尿钠排泄，减低血浆BNP水平，对心功能有明显改善作用。Hu等[29]研究证实，RDN可明显改善心梗大鼠模型的心肌重塑，并增加尿量，改善了治疗组动物模型的心功能。Ding等[30]将自发性高血压大鼠分为RDN治疗组和培哚普利治疗组，结果显示，RSD有显著降压效果和抑制高血压所致的心肌肥大，并且在降低早期血压和抑制心肌纤维化方面比ACEI药物培哚普利更有优势。

另外一些研究包括READAPT-CHF和Symplicity HF研究了RDN对改善心脏功能和运动耐量的安全性。OLMEC研究侧重于RDN对心衰患者NT-BNP的影响，从而改善心衰预后。PRESERVE和REACH研究RDN对心衰患者尿钠排泄和症状的改善。DIASTOLE和RDT-PEP研究则探讨RDN对射血分数正常的慢性心衰人群的心脏功能和生物标志物的影响。这些临床试验正在进行中，研究结果将为RDN对心脏功能影响提供重要的依据，并用来确定其安全性、可行性、有效性和持久性，从而为RDN对慢性心力衰竭治疗及预后的研究奠定临床基础。

综上所述，交感神经系统的激活与心衰的发生、发展及预后密切相关，从而为通过降低交感神经活性治疗心衰提供了理论依据。RDN已经被证明能够特异性地阻断肾交感神经，进而降低全身交感神经活性。虽然Symplicity HTN3并未达到预期疗效终点，但一些临床研究和动物实验已经证实RDN能够抑制心室重构，改善心衰。正在进行的试验将进一步评估RDN对心衰治疗的有效性、安全性及持久性。

总之，RDN是一种有前途的新技术，可以改善交感神经过度激活引起的各种心血管疾病包括心力衰竭的预后。然而目前还处于探索阶段，需要更多的临床试验来证实。

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湖北省教育厅青年基金项目（项目编号：Q20142104）

作者单位：430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

蒋学俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．09．001

R541.6

A

1672-5301（2015）09-0769－05

2015-06-08）