张 辉 解晓东 王志华 乔玉峰 李建伟

(山西振东制药股份有限公司，省级技术中心，山西长治 047100)

氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine Hydrobromide，1)，化学名为1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪溴化氢盐，由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)制药公司研发，是5－HT(5－羟色胺)3、5－HT7、5－HT1D受体拮抗剂、5－HT1B受体部分激动剂(Ki=33 nM)、5－HT1A受体激动剂(Ki=15 nM)、5－HT转运体抑制剂(Ki=1.6 nM)，通过调节5－HT起到抗抑郁作用［1］，具有很好的临床效果［2，3，4］。2013年9月30日，Brintellix(氢溴酸沃替西汀，Vortioxetine Hydrobromide)获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，临床用于治疗成人重型抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)［5］。

按起始物料的不同，本文综述了氢溴酸沃替西汀1的合成路线(图1)，归纳如下。

1 以2，4－二甲基苯硫酚(2)为原料

1.1 与2－氯氟苯(3)反应

2与3在碱性条件下加热反应得(2－氯苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(4)，4在室温下被间氯过氧苯甲酸氧化生成1－(2，4－二甲基苯磺酰基)－2－氯苯(5)，5与无水哌嗪(6)发生亲核取代反应得到1－［2－(2，4－二甲基苯磺酰基)苯基］哌嗪(7)，7被二异丁基氢化铝(DIBAL)还原成1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(8)，8和溴化氢成盐得1［6］。由于此方法需经过氧化、取代、还原等步骤，较为繁琐，总收率为50%，不适用于工业化生产。

1.2 与1，2－二氟苯(9)反应

2与9在碳酸钾的作用下，反应生成(2－氟苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(10)，10被间氯过氧苯甲酸在0℃氧化得到1－(2，4－二甲基苯亚磺酰基)－2－氯苯(11)，11在100℃下与6发生取代反应得到1－［2－(2，4－二甲基苯亚磺酰基)苯基］哌嗪(12)，12被劳伦斯试剂或是镁粉还原生成8，8成氢溴酸盐得1［6］。此方法共5步，总收率为48%，同样不适合于工业化生产。另外，10亦可在碳酸铯做碱的条件下直接与6发生取代反应，以几乎定量收率得到化合物8［6］，此方法较为简单，但反应需要进行数周，历时较长。……