欧阳俊杰

(宜春学院 医学院，江西 宜春 336000)

黄芩为唇形科草本植物黄芩的干燥根，具有泻火解毒、清热燥湿、止血安胎等多种功效。［1］黄芩中的主要活性成分有黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素。［2］黄芩苷具有抗病原体、抗癌、解热、镇静、调节血脂、调节免疫、抗心律失常、改善糖尿病肾病、抑制视网膜炎性水肿、减轻组织的再灌注损伤、修复脑损伤、保肝利胆、抗动脉粥样硬化、激活血管内皮生长因子表达等多种药理作用。［3，4］通过某些物理与化学方法修饰黄芩苷，改变黄芩苷的物理与化学性质，提高稳定性、增加溶解性、增进吸收、改善药效，既有助于黄芩苷的进一步开发利用与寻找新药，亦为传统中药的应用寻找新方向。［5］笔者综合分析了近五年来黄芩苷及其衍生物的抗病原体作用研究的新进展并综述如下。

1 抗细菌

黄芩苷对多种革兰性阳性和革兰性阴性细菌均有一定的作用，其中对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的作用较强。而近五年来对黄芩苷金属配合物的抗细菌活性有一定的研究。

孙冬梅等研究发现黄芩苷对耐药性金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度是2mg/ml，黄芩苷(100mg/kg)可以降低耐药性金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率。表明黄芩苷对耐药性金黄色葡萄球菌有抑菌作用。［6］杜仲业等研究发现黄芩苷在体外可以抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成。［7］蒙锦祥等研究表明黄芩苷能破坏金黄色葡萄球菌已形成的生物膜，并可增强头孢唑啉对生物膜内金黄色葡萄球菌的清除作用。黄莹莹等研究表明黄芩苷在体外对金黄色葡萄球菌生物膜具有破坏作用，与左氧氟沙星联合应用，可显著增强左氧氟沙星对生物膜的杀菌作用。陈艳等研究表明黄芩苷能破坏金黄色葡萄球菌已形成的3d 及7d 生物膜，增强万古霉素对生物膜内金黄色葡萄球菌的清除作用。［8］

官妍等研究发现黄芩苷对表皮葡萄球菌生物膜的早期黏附无抑制作用，对表皮葡萄球菌生物膜菌的代谢无影响;在显微镜下观察，黄芩苷对表皮葡萄球菌形态影响不显著。表明黄芩苷对表皮葡萄球菌生物膜无显著作用。［9］于悦等研究表明黄芩苷－冰片配伍使用对表皮葡萄球菌生长有协同抑制作用，能够显著增强两药对表皮葡萄球菌的抑菌能力。［10］

谢林利等选用铜绿假单胞菌X140 为研究对象，用32μg/ml 的黄芩苷干预X140 生物膜的培养。以阿奇霉素为对照，采用倍比稀释法对生物膜内活菌菌落计数。扫描电子显微镜观察不同培养条件下生物膜的变化。结果表明黄芩苷可抑制细菌生物膜的形成，影响铜绿假单胞菌的黏附性。［11］王贵年等研究表明黄芩苷对体外铜绿假单胞菌生物膜有较强的抑制作用，且能增强头孢他啶对生物膜内铜绿假单胞菌的清除作用。［12］梁仲远研究发现黄芩苷与氟喹诺酮类药物联合应用对耐药铜绿假单胞菌有协同抗菌作用，对存在主动外排系统的耐药菌也表现出抗菌增敏作用。［13］菅凌燕等研究表明黄芩苷与左氧氟沙星联用可显著增强其抗铜绿假单胞菌活性并降低细菌耐药发生。［14］

张涛等研究显示黄芩苷对大肠杆菌的体外MIC 为6.75mg/ml，表明黄芩苷具有一定的抑制大肠杆菌活性，但是其体外MIC 比较大，提示其抑菌作用较弱。［15］邵世峰等研究显示黄芩苷对37 株结核分枝杆菌I 临床分离株的MIC最高大于48g/L，最低为1.5g/L，MIC50与MIC75均为6g/L，MIC90为12g/L。全敏感菌株在MIC 为6g/L 时数量比例最大，并随着MIC 值向两侧递减;利福平低耐菌株数量随着MIC 的升高而逐步减少;异烟肼低耐菌株数量与MIC 值无明显关联;乙胺丁醇低耐菌株数量随着MIC 的升高而显著增多。［16］吴明慧等研究显示黄芩苷对幽门螺杆菌多重耐药株的MIC 值范围为25－200mg/ml，表明黄芩苷体外对幽门螺杆菌多重耐药株有一定的抑菌作用。［17］张广平研究显示32.25mg/L 的黄芩苷即可抑制和破坏牙龈卟啉单胞菌，牙龈卟啉单胞菌生物膜对黄芩苷的耐受增加，表明黄芩对口腔需氧菌及厌氧菌有抑制作用。［18］付爽等研究显示黄芩苷对粪肠球菌的最小抑菌浓度2mg/ml，最小杀菌浓度为4mg/ml。共聚焦显微镜观察抑菌率随着药物浓度的增加而增加，使膜内活菌和死菌比例明显下降。表明黄芩苷对粪肠球菌生物膜具有抑制作用。［19］

徐丽等研究显示血根碱－黄芩苷、白屈菜红碱－黄芩苷2 个离子对化合物对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、鸡葡萄球菌、猪霍乱沙门氏菌的最低抑菌浓度和最小杀菌浓度与黄芩苷、血根碱和白屈菜红碱相比降低，2 个离子对化合物都无明显毒性。表明血根碱－黄芩苷、白屈菜红碱－黄芩苷离子对化合物体外抗菌活性增强，毒性减小。［20］

刘衍季等研究显示黄芩苷铜和黄芩苷铝无毒，黄芩苷铜(黄芩苷铝)对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌和白色念珠菌的MIC(mol/L)分别为0.0004(0.0011)，0.0009(0.0011)，0.0004(0.0011)，0.0009(0.0011)，0.0004(0.0005)，表明黄芩苷、黄芩苷铜和黄芩苷铝的抗菌活性为黄芩苷铜＞黄芩苷铝＞黄芩苷。［21］

张齐雄等采用灌胃法考察黄芩苷镧(Ⅲ)、黄芩苷钇(Ⅲ)对小鼠的急性毒性，并用MTT 法分别考察了黄芩苷镧(Ⅲ)、黄芩苷钇(Ⅲ)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、沙门氏菌、白色念珠菌的抑菌活性。结果表明黄芩苷在与金属配合后，配合物无金属离子毒性反应，并且其抑菌作用显示出黄芩苷镧＞黄芩苷钇＞黄芩苷。［22］

2 抗衣原体

黄浩等研究发现黄芩苷可抑制沙眼衣原体的体外生长，并抑制感染细胞内活化的CPAF 含量。［23］进一步研究发现黄芩苷可有效地抑制沙眼衣原体感染的小鼠宫颈组织TLR2和TLR4 的高表达，这可能是黄芩苷抗沙眼衣原体感染的作用机制之一。黄芩苷能抑制沙眼衣原体体外生长，而CPAF 很可能是黄芩苷抑制感染细胞表面MHC 分子及CD1d分子下调的干预靶点。［24］黄芩苷明显抑制沙眼衣原体宿主细胞的抗凋亡活性，而阻碍CPAF 对唯BH3 域前凋亡蛋白的降解可能是其重要机制。［25］

3 抗真菌

Wu Jianhua 等通过微量稀释法进行的体外抑菌实验发现黄芩苷对白色念珠菌有较强的抗菌作用。［26］冯鑫等研究显示1000、100μmol/L 的黄芩苷能诱导白念珠菌细胞核固缩与碎裂，并降低白念珠菌细胞线粒体膜电位;1000、100、10μmol/L 的黄芩苷均能提高细胞内活性氧水平，表明黄芩苷可通过线粒体途径诱导白色念珠菌的凋亡。［27］

汪长中等研究显示光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌和季也蒙念珠菌4 种非白念珠菌在96 孔微量培养板中可形成成熟的生物膜;黄芩苷对4 种非白念珠菌MIC 分别是125、250、125、62.5mg/L;黄芩苷对4 种非白念珠菌生物膜的SMIC50分别大于1000、500、125、250mg/L;SMIC80均大于或等于1000mg/L。表明黄芩苷对近平滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌生物膜有较强的抑制作用。［28］

刘秀红研究表明黄芩苷、黄芩苷锌对白假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌均有不同程度的抑制作用，各自的MIC 有所差异，且黄芩苷锌的抗菌活性不优于黄芩苷。［29］

4 抗病毒

张春晶等研究表明黄芩苷可拮抗甲型流感病毒H1N1细胞病变，调控细胞周期分布，并通过抑制Caspase8 的激活，进一步抑制Caspase3 活性，从而发挥抗病毒作用。［30］

万巧凤等研究发现黄芩苷能够明显抑制FM1 肺炎小鼠肺组织细胞的凋亡，其可能通过影响细胞凋亡受体途径FAS/FAS－L 系统而发挥抗流感病毒感染作用。并发现黄芩苷可通过抑制流感病毒性肺炎小鼠肺组织NO 及过氧化物水平而发挥保护作用。［31］进一步研究发现黄芩苷抗流感病毒感染作用可能与其在肺炎致肺纤维化早期抑制纤维蛋白形成相关。［32］

徐建亚等研究发现黄芩苷不能抑制呼吸道合胞病毒的转录、复制及融合。［33］云云等研究表明黄芩苷可通过抑制TLR4 信号转导途径来发挥抑制呼吸道合胞病毒感染的作用。［34］

5 抗寄生虫

周必英、周泠研究发现黄芩苷能降低卡氏肺孢子虫肺炎大鼠血清肿瘤坏死因子α 和可溶性细胞黏附分子1 的含量，减轻肺部炎性反应。［35］黄芩苷对卡氏肺孢子虫肺炎大鼠具有一定的抗氧化作用，能够降低丙二醛的含量，升高超氧化物歧化酶活性，减轻炎症反应;黄芩苷对卡氏肺孢子虫肺炎大鼠还具有一定的免疫调节作用，能够降低肿瘤坏死因子α 和白细胞介素－8 的含量，从而减轻炎症反应。进一步研究表明黄芩苷对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎有明显的治疗作用，治疗效果接近复方新诺明。［36］

龚国华等进行甘草酸、苦参碱、黄芩苷、硝唑尼特、巴龙霉素、磺胺嘧啶钠和磺胺氯吡嗪钠7 种药物的体外、体内抗弓形虫试验。体外试验表明，甘草酸、黄芩苷、磺胺嘧啶钠和磺胺氯吡嗪钠4 种药物可显著抑制细胞内弓形虫增殖;体内试验表明，磺胺氯吡嗪钠治疗效果最佳，磺胺嘧啶钠次之，黄芩、苷草再次之，其余药物抗弓形虫作用不明显。［37］王韵篪等研究表明黄芩苷、黄芩素和黄芩乙醇提取物均能有效地抑制弓形虫的生长繁殖，其中黄芩苷的抗虫效果最弱。［38］

6 结语

当今社会，由于抗生素在全球的广泛应用甚至滥用，导致复杂多变的耐药菌株不断产生。人们对中药防治感染性疾病或维护健康充满了期望。黄芩是我国已使用了上千年的中药，黄芩苷是中药黄芩的主要有效成分，国内外学者进行了大量深入的研究，近五年来对其抗病原体药理作用的实验研究取得了一些新进展，认识也日趋深入。深入研究了黄芩苷及其衍生物(如黄芩苷的金属配合物)在体内外的抗病原体活性，发现黄芩苷对耐药性金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌多重耐药株、铜绿假单胞菌、沙眼衣原体、念珠菌、弓形虫及对口腔需氧菌及厌氧菌均有抑制作用，对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎有明显的治疗作用;发现了黄芩苷抗甲型流感病毒H1N1 及呼吸道合胞病毒的新途径;发现黄芩苷金属配合物具有一定的抗细菌活性和抗真菌活性，且强于黄芩苷。这为黄芩苷及黄芩苷的衍生物的现代抗感染研究开辟了新的思路。

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