李惠平 邵彬 梁旭 宋国红 王晶 严颖 刘笑然 尤渺宁 康京京 李征

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

贝伐株单抗联合化疗在HER2阴性进展期乳腺癌治疗中的疗效和安全性分析

李惠平#邵彬 梁旭 宋国红 王晶 严颖 刘笑然 尤渺宁 康京京 李征

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

目的观察贝伐珠单抗（BV）联合化疗治疗HER2阴性进展期乳腺癌的疗效和安全性。方法回顾性分析接受贝伐株单抗治疗的15例进展期乳腺癌患者的临床资料，按照实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）和美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准评价疗效和不良反应，每2个月评估疗效，主要观察终点是无进展生存期（progression free survival，PFS），每个周期评价不良反应。结果15例患者的中位PFS为4个月；治疗10个周期以上的患者为4例，6个周期以上者3例，其余8例均不足4个周期；15例患者均可评价疗效，5例（33.33%）PR中4例伴胸壁转移；5例SD（33.33%），5例PD（33.33%）；主要不良反应为高血压4例、少量鼻出血3例、蛋白尿2例、贫血2例、血小板减少2例，经对症治疗后均好转，4例停药。结论贝伐珠单抗联合化疗作为二线及以上方案治疗进展期乳腺癌仍有一定疗效，对于伴胸壁转移的患者疗效尤其显著，不良反应可耐受。

贝伐珠单抗；联合化疗；进展期乳腺癌；疗效；不良反应

Oncol prog，2015,13（6）

进展期乳腺癌的治疗一直是乳腺癌治疗领域的难题，存在治疗的有效率偏低和治疗耐药等问题。目前临床多采用综合治疗方案对进展期乳腺癌患者进行治疗，治疗措施包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗。而对于HER2阴性的乳腺癌患者，目前尚缺乏有效的靶向治疗药物，贝伐珠单抗的出现为临床治疗HER2阴性或三阴性乳腺癌提供了新的选择。经欧盟批准贝伐珠单抗可应用于乳腺癌[1]，欧洲药品管理局人用医疗产品委员会目前批准的适应证包括：①贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌；②不适合紫杉醇类和蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌，可考虑给予贝伐珠单抗联合卡培他滨一线治疗[2-5]。本文总结了15例乳腺癌患者的临床资料，回顾性分析了贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性，希望为国内同行应用该药物提供一些临床经验，以为患者提升生存机会。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年10月至2015年7月在北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受贝伐珠单抗治疗的15例进展期乳腺癌患者的临床资料。入组患者首次诊断时的中位年龄为49（30～72）岁，均经病理证实，浸润性导管癌12例，浸润性小叶癌2例，肉瘤1例；均为HER2阴性，三阴性的占46.67%（7/15）；3例为初治的晚期乳腺癌患者，乳腺及胸壁巨大肿物如足球大小，腋下淋巴结转移，胸壁肿物表面出血多，每日50～100 m l，局部肿胀，充血，溃烂，合并感染。12例为术后转移患者（影像学检查显示均有可评估病灶），11例患者转移部位经穿刺病理证实。贝伐珠单抗治疗时患者均属晚期，60%（9/15）有三个部位以上的转移，其中肝转移占40%（6/15），胸壁转移66.67%（10/ 15）；胸壁转移的患者均局部明显肿胀，部分溃烂，充血，皮肤触之硬。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的体力状态评分为0～2分。在接受贝伐珠单抗治疗前，患者均接受过化疗和内分泌治疗，其中60%接受了二线以上的治疗。药物包括紫衫类，蒽环类，铂类等，激素受体阳性者接受了内分泌治疗；均为晚期难治性患者（表1）。

1.3 贝伐珠单抗的治疗方案

表1 15例患者的基线临床特征[n（%）]

贝伐株单抗的用药方案为每天7.5mg/kg，14天（11例）或21天（4例）为一个周期；联合化疗药物为紫杉醇类8例，卡培他滨3例，其他4例。

1.4 疗效观察

患者治疗前均有基线影像学检查资料，并每2个月接受一次影像学评估。按照实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）进行评价：完全缓解（complete response，CR）为所有目标病灶消失，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）为基线病灶长径总和缩小≥30%，至少维持4周；疾病进展（progressive disease，PD）为基线病灶长径总和至少增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD）为基线病灶长径总和缩小未达PR或增加未达PD。客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；不良反应按美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0版）判定。

1.5 统计学方法

应用SPSS 15.0统计软件对所有数据行统计学分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并计算中位PFS和中位总生存期（overall survival，OS）。

2 结果

2.1 疗效评价

15例患者的PFS为4.3个月（2～24.4个月，95%置信区间：2.68～5.91）。治疗10个周期以上的患者为4例，其中1例治疗时间长达24.4个月，至2015年7月该患者仍在继续治疗；6个周期以上的患者为3例，其余8例均不足4个周期。15例患者均可评价疗效，5例（33.33%）PR中4例伴胸壁转移，5例（33.33%）SD，5例（33.33%）PD；本组患者的ORR为33.33%，DCR为60%，自诊断后中位OS为82个月（8～159个月）。本组患者诊断时多已处于晚期，淋巴结阳性者占66.67%（表1），复发早中位无病生存期（disease free survival，DFS）仅14个月（0～204个月）。至2015年7月使用贝伐珠单抗后最长随访时间为33个月，有7例患者仍存活，总生存率为46.67%。（图1）

2.2 疗效分析

因本研究的病例数有限，在有效病例中（5例PR的患者，有4例胸壁转移），病灶仅限于乳腺和胸壁的患者获得了更高的缓解率（4/5）（图2），有效的患者经2个周期治疗后，即观察到胸壁肿物迅速缩小，出血减少，直至停止，3～4个周期后溃疡面愈合（这些患者还采用银离子换药）；3例胸壁巨大肿物的患者，肿物几乎消失，类似手术切除（图3、4）。贝伐珠单抗作为2～4线治疗者有5例，即1线治疗失败后，更换化疗药物，联合贝伐珠单抗治疗，仍然获得3例PR，1例SD，1例PD的效果；3例PR的患者均有胸壁广泛转移。1例贝伐珠单抗联合紫衫醇类药物1线治疗获得长达7个月的PR后进展，将化疗药物换为铂类继续联合贝伐珠单抗治疗，获得5个月的PR，之后再次出现进展，将化疗药物换为希罗达仍联合贝伐珠单抗，并加局部放疗，又获得12.4个月的PR，至2015年7月仍在继续贝伐珠单抗治疗（图4）。

2.3 不良反应

不良反应主要为高血压4例，少量鼻出血3例，蛋白尿2例，贫血2例，血小板降低2例，均经对症治疗好转，4例因经济负担过重而停药。

3 讨论

血管生成是肿瘤生长和转移的关键。肿瘤细胞分泌大量血管内皮生长因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF），促使供应肿瘤的血管生成，拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭转移，VEGF与受体结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子。贝伐株单抗是重组、人源化单克隆抗VEGF抗体，通过抑制VEGF，从而抑制血管生成，抑制作用会产生3个效应：①肿瘤血管退化（切断肿瘤细胞营养供给）；②抑制新生和再生血管的生长（持续抑制残存和新生肿瘤细胞）；③存活血管的正常化（使血浆渗漏下降，组织间压下降，药物递送增加）。血管依赖性理论的发展促成了抗血管生成和抗细胞增殖治疗并重的策略。

三阴性乳腺癌患者的VEGF水平较高[6]。所以应用贝伐株单抗治疗三阴性乳腺癌的研究较多。2007年公布的一项Ⅲ期临床研究结果表明，与紫杉醇单药相比，紫杉醇联合贝伐株单抗可使男性乳腺癌患者PFS延长一倍（11.8个月vs 5.9个月，ORR：36.9%vs 21.2%）[2]。E2100研究[7]显示，对于女性转移性乳腺癌患者，紫杉醇加贝伐珠单抗与紫杉醇单药相比，其PFS亦显著延长（11.3个月vs 5.8个月）。ATHENA研究分析了一线应用贝伐株单抗联合化疗的患者，中位治疗周期6.2（0～29.7）个月，而单独化疗组为4.2（0～29.5）个月[8]。在RIBBON-1临床研究中，贝伐珠单抗与卡培他滨、紫杉醇类、蒽环类为基础的化疗方案联合一线治疗HER2阴性的乳腺癌患者，其PFS为8.6个月，明显高于安慰剂联合化疗组（5.7个月）[9]。而贝伐珠单抗联合常用的化疗方案二线治疗三阴性乳腺癌患者的研究（RIBBON-2）中，贝伐珠单抗联合化疗组的PFS为7.2个月[10]。M iller等[11]的研究显示既往接受过蒽环类和紫杉醇类治疗的转移性乳腺癌患者（如果其HER2阳性，则须是曲妥珠单抗治疗失败的患者）采用贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗，其PFS仅为4.9个月（单用卡培他滨组为4.2个月）。所以对于既往接受过多线治疗的患者，联合贝伐珠单抗治疗的疗效有限。

本组患者应用贝伐珠单抗均为二线及以上治疗，并且大部分患者伴多处转移，处于晚期，所以中位PFS仅为4.3个月，但对于有胸壁转移的患者（10/15）疗效较为显著，其中4例达CR（CR患者共5例）；有文献报道贝伐珠单抗联合化疗可提高三阴性乳腺癌患者的获益[12]。本组病例中三阴性乳腺癌占46.67%（7/15），另外，三阴性乳腺癌目前没有更好的靶向治疗，除了BRCA1/2突变的患者外。本组其他非三阴性患者均接受了多线的化疗和内分泌治疗。Ham ilton对5个随机的临床研究AVF2119g、E2100、AVADO、RIBBON-1、RIBBON-2的分析结果显示，患者对贝伐珠单抗的相关不良反应均可耐受[13]，但对其最常见的不良反应——高血压和蛋白尿，需要谨慎处理。本研究中出现高血压、蛋白尿和鼻出血的患者，通过延长给药时间和对症治疗其症状均得到缓解。另外，研究观察到有1例胸壁转移的患者在停止贝伐珠单抗治疗后肿物出现较快增长，而其他患者停用贝伐珠单抗后无此现象。M iles等[14]对5个随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究的回顾性分析（4205例）显示，包括乳腺癌、结肠癌、肾癌和胰腺癌，没有贝伐珠单抗停药后疾病迅速进展的证据。该分析发现从贝伐珠单抗停药至疾病进展或死亡的平均时间是4个月（95%CI,3.4～4.6个月），而安慰剂组为3.0个月（95%CI,2.6～3.8个月)，因此，停药致疾病进展速度增快和病死率增高的说法没有根据。

贝伐珠单抗联合化疗作为二线及以上方案治疗进展期乳腺癌仍有一定疗效，且及早应用效果更好；本研究的结果提示贝伐珠单抗对于伴胸壁转移的患者，疗效更为显著，不良反应可耐受。

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Efficacy and safety of bevacizumab combined w ith chemotherapy in HER2 negativeadvanced breastcancer

LIHui-ping#SHAO Bin LIANG Xu SONGGuo-hong WANG Jing YAN Ying LIU Xiao-ran YOUM iao-ning KANG Jing-jing LIZheng
Departmentof BreastMedicalOncology,Key laboratory of Carcinogenesisand TranslationalResearch(M inistry of Education), Peking University,Cancer Hospital&Institute.,Beijing100142,China

Objective To observe the efficacy and safety of bevacizumab(BV)in combination w ith chemotherapy in the treatment for HER2 negative advanced breast cancer(ABC).MethodThe clinical data of 15 patients w ith advanced disease who were treated w ith BV were retrospectively analyzed;the response rate and adverse reactionswere evaluated as per RECIST 1.1 and NCICTCAE,respectively,and a bimonthly evaluation was conducted for efficacy, w ith the primary endpoints being PFS;and adverse events were recorded in each cycle.ResultFor the 15 patients, themedian PFS was 4 months;there were 4 cases that had more than 10 cycles of BV treatment,another 3 cases had more than 6 cycles,while the remaining 8 cases had less than 4 cycles of treatment.All patients were evaluable for efficacy,in which there were 5 cases(33.33%)of PR(including 4 cases of chest wall metastasis),5 cases of SD (33.33%),and 5 cases of PD(33.33%);The most common adverse events was hypertension in 4,m inor epistaxis in 3,proteinuria in 2,anemia in 2,and thrombocytopenia in 2,and were recovered after symptomatic treatment,and there were 4 patients discontinued the treatment.ConclusionAs a second line(and above)regimen,bevacizumabcombined w ith chemotherapy was effective and well tolerated,especially in patients w ith chestwallmetastasis.

bevacizumab;combined therapy,advanced breast cancer,efficacy;adverse reactions

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.10

#通信作者（corresponding author），e-mail：huipingli2012@hotmail.com

2015-09-21）