大头围与低年龄孤独症谱系障碍的相关研究

2015-07-18郑清文陈凯云邓红珠李巧毅岑超群邹小兵

新医学 2015年9期

郑清文陈凯云邓红珠李巧毅岑超群邹小兵

临床研究论著

大头围与低年龄孤独症谱系障碍的相关研究

郑清文陈凯云邓红珠李巧毅岑超群邹小兵

目的比较大头围孤独症谱系障碍(ASD)患儿与正常头围ASD患儿临床症状差异，分析头围与ASD临床特征之间的关系，探讨大头围作为ASD内表型的临床意义。方法分析36例大头围ASD患儿(大头围组)和103例正常头围ASD患儿(正常头围组)的孤独症诊断会谈问卷-修订版(ADI-R)结果，比较2组ADI-R各诊断项目分值的差异，采用Pearson相关分析头围与ADI-R评估分值的关联性。结果①大头围组“社会互动异常”分值高于正常头围组(P=0.002)；“沟通异常”和“局限/重复/刻板行为模式”的分值在2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。②大头围组男性患儿“社会互动异常”分值高于正常头围组男性患儿(P=0.002)，该差异不存在于2组女性患儿间(P>0.05)；大头围组≤36个月患儿的“社会互动异常”分值比正常头围组同月龄段患儿高(P<0.001)，而2组>36个月的患儿该分值比较差异无统计学意义(P>0.05)。③头围与患儿“社会互动异常”分值呈正相关(r=0.193，P=0.023)，未发现头围与患儿“局限/重复/刻板行为模式”分值存在相关性(r=-0.128，P=0.134)。结论与正常头围ASD患儿比较，大头围ASD患儿的社交障碍更突出；头围对于不同年龄、不同性别患儿的影响不同；大头围可能可作为ASD的内表型。

孤独症谱系障碍；内表型；大头围；社交障碍

孤独症谱系障碍(ASD)是一种起病于婴幼儿时期的神经发育障碍，主要表现为社交障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为，常合并智力、行为、消化系统、免疫系统等方面异常，具有高度的临床和病因异质性。临床研究中，引入内表型(endophenotype)将异质性明显的疾病分为不同的亚型，有利于病因的发现和致病机制的阐述。既往研究发现，ASD群体中大头围(macrocephaly)的比例为11%～30%，远高于正常人群，但大头围患者是否能作为ASD的一种亚型尚存争议，因为关于头围与ASD临床特征的研究结果并不一致[1]。笔者在本研究中分析了就诊于我院儿童发育行为中心的大头围与正常头围ASD患儿的孤独症诊断会谈问卷-修订版(ADI-R)结果，以探讨大头围作为ASD内表型的临床意义。

对象与方法

一、研究对象

大头围组：zHC>1.5(绝对大头围)或zHC与zHgt的差值(zHC-zHgt)>1.5(相对大头围)；排除脑水肿、脑部肿瘤等继发性大头围患儿。共收集了36例，其中男29例、女7例，月龄(40.50±12.51)个月，身高/身长(97.67±9.57)cm。

正常头围组：-1.5≤zHC≤1.5且-1.5≤zHC-zHgt≤1.5，共收集了103例，其中男95例、女8例，月龄(42.92±11.36)个月，身高/身长(97.88±7.62)cm。

2组患儿性别构成、月龄、身高/身长比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

二、方法

入组的每位患儿住院期间均接受ADI-R评估。该问卷用于评估ASD的临床核心症状，是目前诊断ASD的金标准之一。诊断项目包括社会互动异常(截止分10分)、沟通异常(无口语截止分7分；有口语截止分8分)、局限/重复/刻板的行为模式(截止分3分)、在36个月或之前发展异常的迹象(最高1分，本文未对此项作分析)。其中，有口语指的是受试儿童每日可功能性地使用自发、仿说或刻板的言语(≥3个字)，且有时包含一个动词，并可被他人理解[4]。分值越高提示临床表现越明显，症状越严重。

三、统计学处理

结果

一、大头围组与正常头围组ADI-R结果的比较

大头围组“社会互动异常”分值高于正常头围组(P=0.002)；2组“沟通异常”和“局限/重复/刻板行为模式”的分值比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

二、不同性别、不同月龄的大头围组与正常头围组“社会互动异常”分值的比较

将大头围组与正常头围组按性别、月龄(≤36个月和>36个月)进一步分为不同的亚组，比较其“社会互动异常”分值的差异。大头围组男性患儿“社会互动异常”分值高于正常头围组男性患儿(P=0.002)；该差异不存在于2组女性患儿间(P>0.05)。大头围组≤36个月患儿的“社会互动异常”分值比正常头围组同月龄段患儿更高(P<0.001)，而在>36个月的2组患儿中该分值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 大头围组与正常头围组ADI-R各诊断项目分值的比较分

注：a括号内为2组的例数分布(大头围组∶正常头围组)

表2 不同性别、不同月龄大头围组与正常头围组患儿“社会互动异常”分值的比较分

注：a括号内为2组的例数分布(大头围组∶正常头围组)

三、头围与“社会互动异常”、“局限/重复/刻板行为模式”分值的相关分析

本研究中大头围组包含了绝对大头围和相对大头围患儿，故进行相关分析时对头围值进行标准化，并考虑身高/身长因素，即对zHC-zHgt(间接反映头部比例)和“社会互动异常”、“局限/重复/刻板行为模式”的分值进行相关分析，结果显示ASD患儿的头围与“社交互动异常”分值呈正相关(r=0.193，P=0.023)，而未发现患儿的头围与“局限/重复/刻板行为模式”存在相关性(r=-0.128，P=0.134)。

讨论

在Kanner首个关于孤独症的描述中已提到患儿有头围增大的临床表现。ASD患儿中大头围的高比例是既往多个研究均一致报道的。本研究主要探讨了大头围与低年龄ASD的相关性及其作为ASD内表型的临床意义。与正常头围患儿比较，大头围患儿社交障碍更严重(P=0.002)，这与Sacco等[5]的研究结果类似。有研究者报道，ASD患儿头围与ADI-R中“社会互动异常”的分值呈正相关，但其中一项研究显示该相关性只存在于单患家系(simplex family，家族中仅有1例患者)中[5-6]。Froehlich等[1]在大头围ASD患儿中发现头围与社交反应量表(SRS)的得分呈正相关(分值越高提示社交障碍越明显)[1]。而Duetsch等[7]的研究却未发现头围与社交障碍严重程度之间存在联系。本研究也发现头围与社交障碍的程度呈正相关(r=0.193，P=0.023)，与既往部分研究结果相似。Sacco等[5]发现患者头围与其刻板行为呈正相关，而本研究未发现两者之间存在相关性，与既往研究者们的报道一致[5-6]。

神经影像学研究提示，ASD患儿脑部的异常生长源于其神经突起出芽的增多和(或)修剪的减少，导致局部神经纤维网络过于丰富，最终使脑局部神经连接增强，而远距、广泛连接减弱，因而ASD患儿更善于处理局部信息[8-9]。这种异常的神经连接会影响患儿对物体和情景的精细感知运动调节，影响其言语的流畅性和功用性以及处理不同社交信息的能力等，最终导致其社交能力的缺陷[6]。有研究发现大头围ASD患儿处理局部信息的能力更强，整合信息时却较正常头围ASD患儿和正常儿童更加困难[10-11]。有理由认为大头围ASD患儿神经连接的异常性更加突出，造成了与正常头围患儿在社交能力上的差异。

本研究结果显示，头围对于不同年龄段患儿的影响有差异：36个月以下的大头围患儿社交能力落后于同年龄段正常头围患儿(P<0.001)；而在36个月以上的患儿中未发现2组有差异。有研究者发现ASD患儿脑部的病理改变具有年龄特异性[12]。正常儿童通过日常生活和学习，持续地完善脑部组织结构和神经连接，因而脑部生长速度是稳定的；而ASD患儿早年脑部生长过快，随后减慢或是停止生长[13]。Courchesne等[13]认为ASD患儿早期脑部过多的神经元、退化的神经连接和功能性电活动会触发迟来的“重塑期”(remodeling phase)，该时期机体修剪过多退化的轴突连接、突触和神经元，以改善神经环路的功能。ASD患儿脑部神经免疫异常的发现也支持以上观点[14]。随着年龄增长脑部结构和功能的改变会导致患儿出现不同的临床表现，推测大头围患儿脑部的“重塑期”可能更加活跃，因而在36个月前与正常头围患儿之间存在的差异可能会随着年龄增长而消失，头围对于ASD患儿社交能力的影响或许是一过性的[14]。

本研究还发现头围对于不同性别患儿的影响并不相同：大头围男性患儿社交能力较正常头围男性患儿差(P=0.002)，而2组女性患儿间无类似差异。神经影像学数据显示在正常人群中，脑部神经连接存在性别差异：男性的局部连接更突出，而女性的远距、广泛连接明显优于男性[15]。局部连接和远距连接的失衡、各脑功能区之间连接减少与ASD发病有关，脑部结构和功能的性别差异可能会导致男性对ASD更加易感[15]。在这种差异的存在下，男性患儿对脑部过度生长可能更加敏感，过多的神经元、神经胶质细胞和神经突触可能对男性患儿脑部神经连接造成进一步的损伤，加重了症状的严重程度。此外有学者发现ASD患儿脑部过度生长的区域和生长曲线也存在性别差异，发育退化的男性患儿早期脑部过度生长更加突出，而在女性患儿中无类似发现[16-17]。男女脑部结构和功能的不同可能造成大头围组和正常头围组临床症状的差异只出现在男性患儿中。大头围似乎可以作为粗略预测ASD男性患儿临床症状严重程度的指标。但由于本研究中女性患儿例数偏少使统计效能偏低，头围对于不同性别患儿的影响需作进一步研究。

既往关于头围与ASD临床特征研究的结果并不一致，本研究将相对大头围患儿也纳入大头围组，丰富了对ASD中大头围群体的认识，并且在相关性分析中通过标准分的换算控制了年龄、性别和身高/身长对头围的影响。本研究结果提示了大头围作为ASD内表型具有重要临床意义。ASD具有高度临床异质性，大头围ASD极可能是其中的一种亚型，与特定的遗传易感性有关。目前已发现一些与大头围ASD发病有关的遗传学改变，如6q23.2微重复、10q24.32微缺失、PTEN、CHD8、RAB39B基因突变等[1-2,18]。然而头围对于不同性别、不同年龄患儿的影响并不相同，提示脑部生长与ASD临床特征的关系非常复杂，我们拟于今后从ASD患儿的智力水平、胃肠问题、神经影像学等多个方面对两者的关系进行深入探究，并开展大头围ASD患儿的基因型研究。

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(本文编辑：洪悦民)

Correlationanalysisbetweenmacrocephalyandautismspectrumdisorderinlow-agedchildren

ZhengQingwen,ChenKaiyun,DengHongzhu,LiQiaoyi,CenChaoqun,ZouXiaobing.

ChildDevelopmentalBehavioralCenter,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

,ZouXiaobing,E-mail:zouxb@vip.tom.com

ObjectiveTo compare the clinical symptoms between autism spectrum disorder (ASD) children with macrocephaly and ASD counterparts with normal head circumference, aiming to analyze the correlation between head circumference and clinical characteristics of ASD and investigate the clinical significance of macrocephaly as the endophenotype of ASD.MethodsThe scores of autism diagnostic interview-revised (ADI-R) of 36 ASD children with macrocephaly (macrocephaly group) and 103 ASD counterparts with normal head circumference (normal head circumference group) were analyzed. The scores of each diagnostic item of the ADI-R were statistically compared between the two groups. The correlations between head circumference and ADI-R scores was analyzed by Pearson correlation analysis.Results① The “social interaction abnormality” score in the macrocephaly group was significantly higher compared with that in the normal head circumference group (P=0.002). The scores of “communication abnormality” and “restricted/repetitive/stereotyped behavioral patterns” did not significantly differ between two groups (P>0.05). ② The ASD boys with macrocephaly had considerably higher score of “social interaction abnormality” than that in their counterparts with normal head circumference (P=0.002) rather than in the affected girls between two groups(P>0.05). The “social interaction abnormality” score in the ASD children with macrocephaly aged ≤ 36 months was considerably higher than that in the ASD counterparts with normal head circumference of the same age (P<0.001), whereas no statistical significance was noted in children aged > 36 months between two groups (P>0.05). ③ Head circumference was positively correlated with the score of “social interaction abnormality” (r=0.193,P=0.023), whereas no correlation was found between head circumference and “restricted/repetitive/stereotyped behavioral patterns” (r=-0.128,P=0.134).ConclusionsCompared with ASD children with normal head circumference, ASD counterparts with macrocephaly develop more severe social impairment. Head circumference exerts different influence upon children of different age and gender. Macrocephaly probably serves as a potential endophenotype of ASD.

Autism spectrum disorder; Endophenotype; Macrocephaly; Social impairment