马 花，姜中兴，孙 慧，孙 玲，万鼎铭，刘延方，郭 蓉，李英梅，马 杰

·临床研究·

噬血细胞综合征患者血清炎性因子水平变化及其临床意义

马 花，姜中兴，孙 慧，孙 玲，万鼎铭，刘延方，郭 蓉，李英梅，马 杰

目的 观察噬血细胞综合征(HPS)患者血清炎性因子水平变化，探讨其临床意义。方法 选取2013—2014年郑州大学第一附属医院收治的HPS患者183例作为病例组，同期在本院进行体检的健康者50例作为对照组。病例组患者采用HLH-2004方案进行治疗。比较两组受试者血清白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果 病例组患者血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平均高于对照组(P<0.05)。病例组急性期患者血清IL-6、IL-10水平均高于缓解期(P<0.05)；病例组不同时期患者血清IL-8、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。病例组死亡患者血清IL-6、TNF-α水平均高于存活组(P<0.05)；病例组不同预后患者血清IL-8、IL-10水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HPS患者血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平明显升高，监测其血清水平变化有助于诊断HPS及判断患者预后。

淋巴组织细胞增多症，嗜血细胞性；白细胞介素类；肿瘤坏死因子类

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，其发病率低但病死率高[1-2]，临床表现包括持续性高热、肝脾肿大等，严重患者可出现惊厥和神经系统损伤等[3]。组织病理学研究表明，HPS患者骨髓和脑脊液中存在大量淋巴细胞和巨噬细胞，提示炎性反应可能参与HPS的发生和发展[4]。由于HPS发病早期无特异性症状，因此易误诊[5]。本研究旨在观察HPS患者血清炎性因子水平变化，并探讨其临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013—2014年郑州大学第一附属医院收治的HPS患者183例作为病例组，其中男88例，女95例；年龄为32～68岁，平均年龄(48.7±5.2)岁。选取同期在本院进行体检的健康者50例作为对照组，其中男22例，女28例；年龄为30～68岁，平均年龄(48.4±4.9)岁。两组受试者的性别、年龄间具有均衡性。

1.2 方法 病例组患者采用HLH-2004方案进行治疗。两组受试者均采集空腹静脉血2 ml，测定血清白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，均采用罗氏公司提供的酶联免疫试剂盒，严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组受试者血清炎性因子水平比较 病例组患者血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

Table 1 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines between the two groups

组别例数IL-6IL-8IL-10TNF-α对照组504.5±0.85.7±1.23.0±0.52.8±0.7病例组18336.7±8.456.9±10.1194.3±23.916.5±2.0t值51.01666.871108.192110.887P值<0.01<0.01<0.01<0.01

注：IL-6=白介素6，IL-8=白介素8，IL-10=白介素10，TNF-α=肿瘤坏死因子α

2.2 病例组不同时期患者血清炎性因子水平比较 病例组急性期患者血清IL-6、IL-10水平均高于缓解期患者，差异有统计学意义(P<0.05)；病例组不同时期患者血清IL-8、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

Table 2 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines in patients with different phases of case group

时期例数IL-6IL-8IL-10TNF-α急性期10944.8±11.357.3±11.2240.7±32.516.1±5.9缓解期7424.8±7.556.3±6.8126.0±26.217.1±4.5t值14.3900.75026.3371.299P值<0.01>0.05<0.01>0.05

2.3 病例组患者不同预后血清炎性因子水平比较 病例组死亡患者血清IL-6、TNF-α水平均高于存活患者，差异有统计学意义(P<0.05)；病例组不同预后患者血清IL-8、IL-10水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines in patients with different prognosis of case group

预后例数IL-6IL-8IL-10TNF-α存活147 16.1±4.6 55.8±15.8191.3±46.315.0±3.7死亡 36 121.0±15.661.5±20.6206.4±59.822.7±6.3t值39.9231.5521.4157.042P值<0.01>0.05>0.05<0.01

3 讨论

HPS是一种发病率低但病死率高的临床综合征，目前临床上尚缺乏诊断HPS的特异性指标，相应临床治疗指南中要求具备8条诊断标准中5条及以上者才能确诊，但由于有些患者临床表现不典型，确诊时间较晚，以延误治疗[6]。HPS是由严重炎性反应引起的综合性反应，可导致淋巴结肿大、血细胞减少和凝血功能障碍等[7]，检测HPS患者血清炎性因子水平有助于及时诊断HPS和判断患者预后。顾敏儿[8]通过检测HPS患儿Th1/Th2细胞因子表达水平发现，其血清IL-6水平明显升高，可用于该病的诊断及预后判断。

IL-6在机体免疫调节、炎性反应和造血调控中均具有重要作用[9]。本研究结果显示，病例组患者血清IL-6水平高于对照组，且病例组急性期患者血清IL-6水平高于缓解期患者，死亡患者血清IL-6水平高于存活患者，提示HPS患者存在严重炎性反应，血清IL-6不仅可作为HPS的诊断指标，还可作为判断患者病情严重程度及预后的重要指标。IL-8属多源性炎性因子，可激活中性粒细胞，促进超氧化物和溶酶体酶释放[10]。本研究结果显示，病例组患者血清IL-8水平高于对照组，但病例组不同时期、不同预后患者血清IL-8水平间无明显差异，提示血清IL-8水平早期升高并维持在较稳定水平与HPS可能无关。IL-10是一种具有广泛免疫效应的细胞因子，同时具有免疫刺激、免疫抑制和抗炎等多种生理作用[11]，且可调节其他炎性因子的表达，因此IL-10在HPS的炎性反应中扮演着重要角色。本研究结果显示，病例组患者血清IL-10水平高于对照，但不同时期或预后患者血清IL-10水平间无明显差异，分析其原因为：HPS患者体内炎性反应是由多种因素共同刺激所产生的，其调控通路较为复杂，单一炎性因子或因素对整体炎性反应影响较小。TNF-α是一种由单核巨噬细胞分泌的炎性因子，具有多种生物学效应，是启动炎性反应的重要因子。本研究结果显示，病例组患者血清TNF-α水平高于对照组，且病例组急性期患者血清TNF-α水平高于缓解期患者，死亡患者血清TNF-α水平均高于存活患者，提示TNF-α在HPS的发生和发展过程中发挥着重要作用。

综上所述，HPS患者血清IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平明显升高，监测其血清水平变化有助于诊断HPS及判断患者预后。

[1]Rivière S，Galicier L，Coppo P，et al.Reactive hemophagocytic syndrome in adults：a retrospective analysis of 162 patients[J].Am J Med，2014，127(11)：1118-1125.

[2]Kumakura S，Murakawa Y.Clinical characteristics and treatment outcomes of autoimmune-associated hemophagocytic syndrome in adults[J].Arthritis Rheumatol，2014，66(8)：2297-2307.

[3]Bae CB，Jung JY，Kim HA，et al.Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset still disease：clinical features，predictive factors，and prognosis in 21 patients[J].Medicine(Baltimore)，2015，94(4)：e451.

[4]Merritt BY，Curry JL，Duvic M，et al.Pediatric subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with features of hemophagocytic syndrome[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60(11)：1916-1917.

[5]Lehmberg K，Sprekels B，Nichols KE，et al.Malignancy-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis in children and adolescents[J].Br J Haematol，2015，170(4)：539-549.

[6]Fardet L，Galicier L，Lambotte O，et al.Development and validation of the HScore，a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome[J].Arthritis Rheumatol，2014，66(9)：2613-2620.

[7]Brisse E，Wouters CH，Matthys P.Hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH)：A heterogeneous spectrum of cytokine-driven immune disorders[J].Cytokine Growth Factor Rev，2015，26(3)：263-280.

[8]顾敏儿.Th1/Th2细胞因子对噬血细胞淋巴组织细胞增生征早期诊断和预后的意义[D].杭州：浙江大学，2010.

[9]Singh PP，Goyal A.Interleukin-6：a potent biomarker of mycobacterial infection[J].Springerplus，2013，2(2)：686.

[10]Yu H，Huang X，Ma Y，et al.Interleukin-8 regulates endothelial permeability by down-regulation of tight junction but not dependent on integrins induced focal adhesions[J].Int J Biol Sci，2013，9(9)：966-979.

[11]Tadokera R，Wilkinson KA，Meintjes GA，et al.Role of the interleukin 10 family of cytokines in patients with immune reconstitution inflammatory syndrome associated with HIV infection and tuberculosis[J].J Infect Dis，2013，207(7)：1148-1156.

(本文编辑：崔沙沙)

Changes and Clinical Significances of Serum Levels of Inflammatory Cytokines in Patients with Hemophagocytic Syndrome

MAHua，JIANGZhong-xing，SUNHui，etal.

DepartmentofHematology，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity(theFirstClinicalMedicalCollegeofZhengzhouUniversity)，Zhengzhou450052，China

Objective To observe the changes of serum levels of inflammatory cytokines in patients with hemophagocytic syndrome(HPS)，to explore their clinical significances.Methods A total of 183 patients with HPS were selected as case group from 2013 to 2014 in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，and 50 healthy people were selected as control group at the same time.Patients of case group were given HLH-2004 program.Serum levels of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α were compared between the two groups.Results Serum levels of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α of case group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).In cases group，serum levels of IL-6 and IL-10 of patients at acute phase were statistically significantly higher than patients at remission phase(P<0.05)，while no statistically significant differences of serum level of IL-8 or TNF-αwas found between in patients with different phases(P>0.05)；serum levels of IL-6 and TNF-α of dead patients were statistically significantly higher than those of survival patients(P<0.05)，while no statistically significant differences of serum level of IL-8 or IL-10 was found in patients with different prognosis(P>0.05).Conclusion Serum levels of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α are obviously increased in patients with HPS，monitoring of their serum levels is helpful to diagnose HPS and judge the prognosis.

Lymphohistiocytosis，hemophagocytic;Interleukins;Tumor necrosis factors

450052河南省郑州市，郑州大学第一附属医院(郑州大学第一临床学院)血液科

马花，姜中兴，孙慧，等.噬血细胞综合征患者血清炎性因子水平变化及其临床意义[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(7)：144-146.[www.syxnf.net]

R 331.125

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.046

2015-05-08；

2015-07-18)

Ma H，Jiang ZX，Sun H，et al. Changes and clinical significances of serum levels of inflammatory cytokines in patients with hemophagocytic syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：144-146.