邹 卿

·短篇论著·

左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗难治性偏头痛的临床疗效及安全性分析

邹 卿

目的 分析左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗难治性偏头痛(RM)的临床疗效及安全性。方法 选择2012年1月—2014年2月在都江堰市人民医院神经内科头痛门诊就诊的RM患者82例，按照患者就诊顺序分为观察组和对照组，各41例。对照组患者仅给予左乙拉西坦治疗，观察组患者给予左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗，两组患者均连续治疗24周。比较两组患者治疗前及治疗4周末、12周末、24周末头痛症状(包括头痛程度、头痛发作次数及头痛持续时间)，治疗24周末临床疗效及治疗期间药物不良反应。结果 治疗前和治疗4周末两组患者头痛程度得分、头痛发作次数及头痛持续时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周末和24周末观察组患者头痛程度得分低于对照组，头痛发作次数少于对照组，头痛持续时间短于对照组(P<0.05)。治疗24周末，观察组患者临床疗效优于对照组(u=-1.491，P<0.05)；观察组不良反应发生率为24.4%，对照组为19.5%，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗RM的临床疗效确切，能有效缓解患者头痛症状，且安全性高。

偏头痛；左乙拉西坦；氟桂利嗪；治疗结果

偏头痛是一种临床常见的反复发作的慢性神经血管疾病，主要表现为脑功能异常，其发病机制至今尚不清楚。流行病学调查显示，在美国有近3 000万人罹患偏头痛，其中女性发病率是男性的3倍；在我国偏头痛以20～45岁青壮年多见，男女患病比例为1∶4，且其发病率呈逐年上升趋势[1-2]。目前，偏头痛尚无特异性疗法，部分偏头痛患者经长期药物治疗无效并逐渐加重，发展为难治性偏头痛(refractory migraine，RM)，严重影响患者的生活质量和工作效率。临床预防RM多主张采用两种或两种以上的药物联合治疗。左乙拉西坦是临床常用的抗癫痫类药物，近年研究表明，抗癫痫类药物可有效预防偏头痛[3]。氟桂利嗪系钙通道拮抗剂，是目前治疗偏头痛的一线药物。目前，有关左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗RM的临床疗效的报道较少见。本研究旨在分析左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗RM的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合2006年美国头痛协会制定的RM的诊断标准[4]；(2)年龄18～65岁；(3)至少有6个月偏头痛病史；(4)根据视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)，头痛程度评分≥4分；(5)在试验过程中规范应用药物；(6)颅脑CT或MR影像学检查均正常，神经系统检查阴性。排除标准：(1)有体位相关性头痛、紧张性头痛及丛集性头痛病史或继发性头痛者；(2)治疗前4周服用过单氨氧化酶抑制剂、麦角类制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗精神病药及抗癫痫药者；(3)有严重心、肝、肾疾病及恶性肿瘤、结缔组织疾病、精神疾病者；(4)颅脑CT或MR影像学检查提示中枢神经系统器质性病变者；(5) 对吡咯烷酮衍生类药物过敏者。

1.2 一般资料 选择2012年1月—2014年2月在都江堰市人民医院神经内科头痛门诊就诊的RM患者82例，其中男28例，女54例；年龄20～64岁，平均年龄(42.7±8.9)岁。将82例患者按照就诊的先后顺序分为观察组和对照组，各41例。观察组中男13例，女28例；平均年龄(41.2±8.7)岁；偏头痛类型：发作性偏头痛5例，慢性偏头痛36 例；平均病程(10.2±9.5)年。对照组中男15例，女26例；平均年龄(42.3±8.4)岁；偏头痛类型：发作性偏头痛6例，慢性偏头痛35 例；平均病程(10.8±9.1)年。两组患者性别(χ2=0.217)、年龄(t=0.582)、偏头痛类型(χ2=0.105)及病程(t=0.292)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 对照组患者仅给予左乙拉西坦(商品名：开浦兰，比利时UCB Pharma S.A.生产)0.25 g，口服，1次/晚。观察组患者给予左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗，左乙拉西坦用法同对照组，氟桂利嗪(商品名：西比灵，西安杨森制药有限公司生产)5 mg，口服，1次/晚。两组患者均连续治疗24周。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗前、治疗4周末、治疗12周末及治疗24周末头痛症状(包括头痛程度、头痛发作次数及头痛持续时间)、治疗24周末临床疗效及治疗期间药物不良反应发生情况。

1.5 头痛总评分 头痛总评分=头痛程度得分+头痛发作次数得分+头痛持续时间得分。

1.5.1 头痛程度得分 采用VAS判定头痛程度，共0～10分，0分为无头痛，10分为头痛最剧烈，VAS评分越高头痛程度越严重。

1.5.2 头痛发作次数得分 头痛在4周内无发作计0分，发作≤2次计2分，发作3～4次计4分，发作>5次计6分，头痛发作越频繁得分越高。治疗后头痛发作次数减少>75%者，判定临床疗效时减4分；头痛发作次数减少51%～75%者，判定临床疗效时减3分；头痛发作次数减少20%～50%者，判定临床疗效时减2分。

1.5.3 头痛持续时间得分 头痛持续时间是指头痛开始至终止时间，头痛持续时间≤2 h，计1分；2 h<头痛持续时间≤6 h，计2分；6 h<头痛持续时间≤24 h，计3分；头痛持续时间>24 h，计4分。头痛持续时间越长得分越高[5]。

1.6 临床疗效判定标准 治愈：头痛无发作，头痛总评分减少>90%；显效：头痛程度明显减轻，发作次数明显减少，头痛持续时间明显缩短，头痛总评分减少61%～90%；有效：头痛程度稍减轻，发作次数较治疗前减少，头痛持续时间较治疗前缩短，头痛总评分减少30%～60%；无效：头痛程度无改善，甚至较治疗前加重，头痛总评分减少<30%[6]。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后头痛症状比较 (1)组间比较：治疗前和治疗4周末两组患者头痛程度得分、头痛发作次数及头痛持续时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周末和24周末观察组患者头痛程度得分低于对照组、头痛发作次数少于对照组，头痛持续时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)组内比较：两组患者治疗4周末头痛程度得分分别低于治疗前、头痛发作次数分别少于治疗前，头痛持续时间分别短于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周末两组患者头痛程度得分分别低于治疗前和治疗4周末、头痛发作次数分别少于治疗前和治疗4周末，头痛持续时间分别短于治疗前和治疗4周末，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗24周末两组患者头痛程度得分分别低于治疗前、治疗4周末和治疗12周末，头痛发作次数分别少于治疗前、治疗4周末和治疗12周末，头痛持续时间分别短于治疗前、治疗4周末和治疗12周末，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗24周末观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=-1.491，P<0.05，见表2)。

表2 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

表1 两组患者治疗前后头痛症状比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与治疗4周末比较，bP<0.05；与治疗12周末比较，cP<0.05

2.3 不良反应 治疗期间观察组有5例患者出现嗜睡、2例患者出现头晕、2例患者出现乏力、1例患者出现体质量增加，不良反应发生率为24.4%；对照组有4例患者出现嗜睡、2例患者出现乏力、1例患者出现头晕、1例患者出现胸闷，不良反应发生率为19.5%。不良反应均未影响治疗，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.281，P=0.596)。

3 讨论

目前，RM的发病机制尚未完全明确，既往研究认为，偏头痛患者血小板聚集率较正常人增高，可能与遗传因素有关[7]。偏头痛患者体内雌激素、黄体酮水平过高，导致花生四烯酸、5-羟色胺等神经递质分泌增加，这些物质能使脑血管强烈收缩，导致脑血流量减少、脑缺血缺氧，从而发生反复发作的搏动性头痛，且多为单侧性，在精神因素(如焦虑、紧张、疲劳)、理化因素(光、冷、声、饮酒、咖啡)诱发下发病。RM患者常伴有自主神经功能紊乱症状，如恶心、呕吐、畏光和恐声等[8]。RM与普通偏头痛的治疗原则相同，主要为减轻或终止头痛发作、缓解伴随症状、预防头痛再发等，其治疗包括急性期治疗和缓解期预防。目前，临床预防偏头痛发作的药物有β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、抗癫痫药物等，大多数学者主张两种或两种以上药物联合治疗和预防RM[9]。

左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，属于吡拉西坦类似物、吡咯烷酮衍生物。其口服吸收迅速完全，与血浆蛋白结合率低，生物利用度不受食物影响，不易与其他药物竞争蛋白结合位点，耐受性和安全性好，临床上一直用于成人或儿童的抗癫痫治疗。自1999年以来，左乙拉西坦在非抗癫痫领域(如头痛、疼痛性周围神经病、运动障碍及精神障碍等)的应用和研究逐渐受到人们的关注[10]。氟桂利嗪是临床常用的钙通道拮抗剂，因其较强的脂溶性而易透过血-脑脊液屏障，可通过阻止钙离子内流抑制脑血管收缩及剧烈搏动，纠正脑缺血缺氧，从而缓解偏头痛的临床表现，是临床治疗偏头痛的常用药物。

本研究采用左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗RM，结果显示，观察组患者治疗12周末、24周末头痛程度得分低于对照组、头痛发作次数少于对照组、头痛持续时间短于对照组；治疗24周末，观察组患者临床疗效优于对照组，且两组患者不良反应发生率间无差异。提示左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗RM的临床疗效确切，且患者耐受性好，不良反应少。两组患者随治疗时间延长，头痛程度、头痛发作次数及头痛持续时间均逐渐好转，与王维等[11]报道一致。

综上所述，左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗RM的临床疗效确切，能有效缓解患者头痛症状，且安全性高，值得临床推广应用。

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(本文编辑：谢武英)

Clinical Effect and Safety of Levetiracetam Combined with Flunarizine on Refractory Migraine

ZOUQing.

DepartmentofNeurology，People′sHospitalofDujiangyan，Dujiangyan611830，China

Objective To analyze the clinical effect and safety of levetiracetam combined with flunarizine on refractory migraine.Methods From January 2012 to February 2014，a total of 82 patients with refractory migraine were selected in Headache Clinic of Department of Neurology，People′s Hospital of Dujiangyan，and they were divided into control group and observation group according to visiting sequence，each of 41 cases.Patients of control group were only given levetiracetam，while patients of observation group were given levetiracetam combined with flunarizine，both groups treated for 24 weeks.Headache symptoms(including headache severity score，headache frequency and headache duration)before treatment and at 4th weekend，12th weekend，24th weekend of treatment，clinical effect at 24th weekend and incidence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of headache severity score，headache frequency or headache duration was found between the two groups before treatment or at 4th weekend of treatment(P>0.05)，while at 12th weekend，12th weekend of treatment，headache severity score of observation group was statistically significantly lower than that of control group，headache frequency of observation group was statistically significantly less than that of control group，headache duration observation group was statistically significantly shorter than that of control group，respectively(P<0.05).At 24th weekend of treatment，the clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(u=-1.491，P<0.05).The incidence of observation group was 24.4%，that of control group was 19.5%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Levetiracetam combined with flunarizine has certain clinical effect in treating refractory migraine，can effectively relieve the headache symptoms，is with high safety.

Migraine disorders；Levetiracetam；Flunarizine；Treatment outcome

611830 四川省都江堰市人民医院神经内科

邹卿. 左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗难治性偏头痛的临床疗效及安全性分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(7)：66-68.[www.syxnf.net]

R 747.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.019

2015-02-12；

2015-07-13)

Zou Q.Clinical effect and safety of levetiracetam combined with flunarizine on refractory migraine[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：66-68.