蒋 莹，左晓霞

(中南大学附属湘雅医院风湿免疫科，湖南 长沙 410008)

结缔组织病中枢神经系统危急重症的临床特点及处理

蒋 莹，左晓霞

(中南大学附属湘雅医院风湿免疫科，湖南 长沙 410008)

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一大类具有高度异质性、多系统累及的自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、干燥综合征(primary sjogren’s syndrome，pSS)等，其病理基础为血管和结缔组织的慢性炎症。CTD累及中枢神经系统(包括大脑、脑膜和脊髓)临床表现复杂多样，可以是CTD本身所致，亦可为感染、药物等因素继发，部分患者甚至以中枢神经系统症状为首发表现。CTD累及中枢神经系统，病情凶险，属于危急重症，是CTD患者死亡的主要原因之一。根据CTD中枢神经系统危急重症的临床特点，及时准确的诊断，积极合适的治疗是改善患者预后的关键。本文将阐述CTD累及中枢神经系统危急重症的临床特点及处理。

结缔组织病；中枢神经系统

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是风湿性疾病中常见的一大类疾病，属非器官特异性的自身免疫疾病，机制尚不明确，以血管和结缔组织的慢性炎症为病理基础，可累及单个或多个系统，出现不同的临床表现。这一类疾病包括：系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、原发性干燥综合征(primary sjögren’s syndrome，pSS)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、多发性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、抗凝脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)及血管炎等。CTD累及中枢神经系统(包括大脑、脑膜和脊髓)临床表现复杂多样，如：癫痫发作、脑卒中、脊髓病变、颅内感染、颅高压等，可以是CTD本身所致，亦可为感染、药物等因素继发，部分患者甚至以中枢神经系统症状为首发表现。该类疾病具有以下特点：①多个器官和系统受累，病情复杂、变化快；②多种因素参与，包括：原发病、并发症(如感染等)、合并症(如妊娠等)及药物因素(糖皮质激素、免疫抑制等)等。CTD累及中枢神经系统，病情凶险，属于危急重症，是CTD患者死亡的主要原因之一。临床上，我们需要根据CTD中枢神经系统危急重症的临床特点，及时进行准确的诊断，积极选择合适的治疗方案，力求挽救患者的生命并最大程度上缓解其临床症状、改善其预后。本文将重点阐述CTD疾病本身所致中枢神经系统危急重症-癫痫发作、脑卒中、脊髓病变的临床特点及处理，简述CTD继发的TTP、颅内感染、颅高压等危急重症的临床特点及处理。

1 癫痫发作

近年来研究认为，自身免疫和炎症可能作为使动因素参与癫痫发作。CTD如SLE、APS、pSS、RA、白塞病(Behcet’s disease，BD)、肉芽肿性多血管炎(granulomatous vasculitis)等均可影响中枢神经系统，导致癫痫发作[1]。癫痫发作是CTD累及中枢神经系统最常见的表现形式，它可表现为意识丧失、阵挛性抽搐等，一般持续数分钟。其中，儿童CTD患者癫痫发作的风险更高，约20%的儿童患者出现癫痫发作，是普通儿童的5倍，约30%患儿癫痫发作先于CTD其他症状[2]。CTD患者癫痫发作首先需要根据发作时症状、发作期脑电图，并结合发作间期脑电图的改变作出诊断。及时完善腰椎穿刺、脑脊液检查(常规生化、三大染色、细胞学检查等)及头部影像学检查(头颅CT及MRI)等检查，排除颅内出血、感染、代谢紊乱、肿瘤等因素后，才考虑CTD本身所致。多种机制可能参与CTD的癫痫发作，包括自身抗体、炎症因子、血管炎、微小血栓及出血等。不同类型CTD导致癫痫发作的病理生理机制存在差异，应针对不同的临床特征及发病机制选择不同的治疗方案。

在CTD中，SLE累及中枢神经系统最常见，其癫痫发病率最高。25%～75%的SLE患者出现中枢神经系统表现，癫痫的发生率达到了7%～40%，通常发生于疾病活动期[3]。狼疮患者癫痫发作的机制可能是多方面的，目前大多数认为的机制包括：①多种自身抗体经免疫介导参与损伤组织；②可溶性抗原抗体复合物沉积在脑血管和脑脉络丛上，造成脑血管炎性变化、管腔狭窄或闭塞；③微梗塞及出血灶的形成等。有研究发现，抗心磷脂抗体阳性的SLE患者癫痫发作的风险是该抗体阴性患者的2倍，可能与抗心磷脂抗体具有神经毒性同时也可导致血管病变有关[4]。此外，SLE患者常用药物如羟氯喹，也可能是癫痫发作的危险因素之一[5，6]。目前对该类患者，主要是应用抗癫痫药物(安定、丙戍酸钠、卡马西平等)控制癫痫发作，同时针对性给予大剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。对于病情十分凶险的患者，宜予糖皮质激素及免疫抑制剂冲击治疗，也可鞘内注射地塞米松及甲氨蝶呤。在免疫抑制剂中环磷酰胺最常用。对于环磷酰胺不敏感或者不能耐受的患者，可选择其他免疫抑制剂包括氮芥、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。大剂量丙种球蛋和血浆置换对于难治性患者可能有效[7，8]。苯妥英钠应避免用于控制癫痫发作，因为它可导致SLE病情活动[9]。

约6%的原发性APS患者可出现癫痫发作，SLE继发的APS患者中则达到13%[10]。该类患者癫痫发作可能与颅内微小血栓形成相关，而血管炎、自身抗体的直接作用也参与其中[1]。抗心磷脂抗体可能对γ-氨基丁酸受体存在抑制作用，从而增强神经细胞的兴奋性易导致癫痫发作[11]。针对APS导致癫痫发作可能的发病机制，抗凝及抗血小板聚集治疗是关键。阿司匹林被强烈推荐，对于存在静脉血栓及抗心磷脂抗体阳性的患者则推荐长期抗凝治疗[11]。丙种球蛋白、血浆置换可能对APS癫痫发作的患者有益[1]。

有3%～10%的pSS患者可出现癫痫发作[12]。BD中枢神经系统受累的发病率为10%～23%[13]，其中2%～16%的患者可发生癫痫发作，其机制可能为脑实质或血管受累[14，15]。此外，还有少数中枢神经系统受累的肉芽肿性多血管炎(10%)[16]以及血管炎病变突出的RA患者也可出现癫痫发作[17]。对于该类患者，抗癫痫药物等对症处理可控制癫痫症状的发作，激素及免疫抑制剂的使用可改善患者预后。此外，激素对控制癫痫发作亦有作用。

2 脑卒中

CTD患者脑卒中的风险较正常人明显增加[18～20]，可表现为脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、静脉窦血栓形成等，不同部位的病变临床表现各不相同。CTD患者发生脑卒中的鉴别诊断十分复杂。因为CTD继发的血管炎及血管病变可引起脑卒中，但是该类血管炎在影像学上很难区分，除非很少见的大动脉炎及结节性动脉炎；其他常见因素包括：高血压、动脉粥样硬化等，少见的原因包括偏头痛、肿瘤、感染、血栓性血小板减少性紫癜、毒物及代谢等也可导致CTD患者出现脑卒中表现。CTD患者出现脑卒中，常通过原发病的评估、临床症状、影像学检查等进行诊断及鉴别诊断。

与正常人相比，SLE及APS患者脑卒中的发生率明显增高。SLE患者脑卒中的发病率为2%～15%[21]。脑卒中占SLE患者的死亡率为20%～30%[22]。在50岁以下的脑卒中患者中，约有50%与APS相关[23]。高凝状态的SLE、APS患者更容易出现缺血性脑卒中，而脑实质出血及蛛网膜下腔出血较少见[24]。有研究发现，18～44岁的SLE女性患者发生脑卒中的风险是同龄女性的9倍[25]。脑卒中常常发生在SLE发病的5年之内，狼疮活动的患者易发生[26]。SLE脑梗死的发病因素包括：抗磷脂抗体等其他抗体、过早的动脉粥样硬化、小血管病变、动静脉血栓栓塞、血管炎及血管痉挛[27]。颅内血栓形成是抗心磷脂抗体、血管内皮细胞破坏、颅内代谢紊乱等多种因素共同作用的结果。抗心磷脂抗体阳性是CTD患者发生脑卒中的高危因素，狼疮抗凝物是血栓形成风险的预测指标。此外，CTD患者常因肾脏受累、血管炎、药物等因素导致的高血压和动脉粥样硬化，均可增加脑卒中的风险。大动脉炎患者的脑梗死发生率约为14%[28]。75%～100%的巨细胞动脉炎患者可出现椎基底循环缺血，常致椎基底动脉缺血症状，如步态异常、眩晕、呕吐、言语含混，常出现在激素减量过程中，双侧椎基底动脉闭塞者病死率可达75%[29]。

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venoussinus thrombosis，CVST)是脑卒中的少见类型，仅占脑卒中的0.5%～1%[30]。CVST在CTD中较罕见，但病情凶险，需要提高警惕。在CTD中，SLE和BD更容易发生CVST[31]。SLE患者CVST的发病率约为0.11%。CTD患者发生CVST的机制尚不清楚，可能存在多因素的共同参与，主要包括：①CTD相关血管炎所致内皮细胞损伤；②抗磷脂抗体或狼疮抗凝物等自身抗体的作用；③CTD并发的肾病综合征所致的高凝状态及全身病情所致的慢性炎性状态；④激素和免疫抑制剂的使用继发头面部皮肤或颅内感染亦可导致CVST的发生[32]。由于CVST的临床表现多样，早期识别及诊断具有一定难度。对于具有高危因素(高凝状态、口服避孕药、怀孕产或褥期、感染及肿瘤等)的CTD患者出现突发剧烈头痛、癫痫等表现时，应完善颅内静脉及静脉窦MRV或CTV对CVST进行诊断及鉴别诊断。

对于CTD患者脑卒中的防治，首先是控制CTD病情的活动，然后根据脑卒中的不同类型选择不同的治疗方案。缺血性脑卒中患者推荐使用阿司匹林，小剂量阿司匹林能预防抗心磷脂抗体阳性的患者的血栓形成[33]。羟氯喹除具有治疗CTD的作用外，还能降低抗磷脂抗体滴度、降低血液黏滞度、减少血小板聚集、调节血糖、血脂等，对抗血栓形成及抗动脉粥样硬化有益，而对出凝血时间无影响[20]。此外，他汀类药物对于血脂高的SLE患者也有作用。

3 脊髓病变

除脑部病变外，脊髓病变也是CTD常见的中枢神经系统危急重症，多表现为急性横断性脊髓炎(acute transverse myelitis，ATM)、纵向延伸的横惯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)等。在CTD中，ATM最常发生于SLE，其次为APS，也可发生于pSS、BD、混合性结缔组织病等。ATM可以在几小时内起病，然后在几天内迅速恶化，表现为对称性肌无力及感觉丧失。症状的快速恶化及脊髓休克提示预后不良，早期诊断和治疗十分重要。

约19%的神经精神狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)患者累及脊髓，而ATM仅占到其中的1%～3%，但却是最严重、凶险的病变之一。其中39%的SLE-ATM患者以ATM为首发表现，约42%的ATM发生在SLE起病的5年内，通常需要与多发性硬化、感染等因素相鉴别[34]。ATM诊断及鉴别诊断最好方法为脊髓MRI。但是，以神经系统受累为首发表现的SLE-ATM与多发性硬化有时较难鉴别。在脊髓MRI上，SLE-ATM的脊髓病变表现为长T1/T2信号，且累及的区域较多发性硬化更长，有时甚至可以累及整个脊髓。此外，SLE累及脊髓的同时还可累及周围神经，多发性硬化则不具有这些特点[35]。此外，临床症状及抗体的检测均有利于上述两种疾病的鉴别。

pSS也常累及脊髓，表现为ATM、进展性脊髓炎、Brown-Sequard综合征等，其中ATM最常见[36]。pSS患者中ATM的发生率约为1%[37]，而ATM患者中有1%～5% 与pSS相关[38]。pSS-ATM通常累及3个或3个以上脊髓节段，表现为LETM，常累及颈髓和胸髓，也可同时出现视神经受累及大脑的脱髓鞘病变，预后差，且ATM的发生与疾病活动度无明显相关性。pSS-ATM的上述特点、NMO-IgG抗体的阳性以及pSS基础疾病的特点均有利于pSS-ATM的诊断[39]。

CTD患者发生ATM的机制尚不清楚，推测可能与血管炎、小动脉栓塞导致脊髓缺血性坏死有关。由于CTD相关的ATM病情凶险，目前认为早期的积极治疗对预后至关重要。对病情迅速恶化的患者，可采用大剂量糖皮质激素及环磷酰胺冲击治疗。此外，血浆置换和大剂量静脉用丙种球蛋白对危重的难治性患者可能有效。对于抗凝治疗目前还存在争议，而对于抗心磷脂抗体阳性的患者则推荐加用抗凝治疗。此外，对难治性患者利妥昔单抗、骨髓移植及鞘内注射地塞米松及甲氨蝶呤可能有效[39]。

4 其他

CTD的疾病本身可累及中枢神经系统，导致癫痫发作、脑卒中、脊髓病变等，是中枢神经系统的危急重症。而CTD继发颅内感染、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)及颅高压等危急凶险，也常危及患者生命，亦属于CTD中枢神经系统受累的危急重症。

4.1 颅内感染 由于激素及免疫抑制剂的使用及免疫功能的紊乱，增加了CTD患者感染的风险。中枢神经系统感染是SLE患者严重合并症之一，占SLE感染患者的2%～3%。常见的病原体包括：结核(30%～74%)、真菌(隐球菌、曲霉菌)(20%～46%)、细菌(16%～17.5%)、病毒(6%～10%)，主要临床表现有发热、头痛、精神异常、颅高压等[40]。隐球菌性脑膜炎及结核性脑膜炎早期诊断困难，临床表现多无特异性，易误诊为NPSLE，病死率高、预后差。因此，颅内感染与NPSLE的鉴别诊断十分重要，见表1。详细的病史(包括：CTD病史，长期、大剂量使用激素和免疫抑制剂，存在其他部位感染灶等)能提供重要线索和诊断依据。脑脊液及影像学检查是诊断颅内感染的重要手段，其中脑脊液病原学检查是临床上早期诊断隐球菌性脑膜炎的唯一依据。在不能鉴别颅内感染和NPSLE时，慎用糖皮质激素及免疫抑制剂，而颅内感染明确后，应立即开始积极的抗感染治疗。

表1 SLE合并颅内感染与NPSLE鉴别

4.2 TTP TTP是一种较少见的血栓性微血管病，主要特点为：血小板减少、微血管病性溶血、发热、神经系统损害、肾功能损害。CTD是继发性TTP最常见的原因之一。近些年由于抗内皮细胞、抗血小板抗体及抗ADAMTS13抗体的发现以及细胞毒性药物和利妥昔单抗对SLE-TTP的治疗作用使得自身免疫机制在SLE-TTP发病机制中的地位逐渐提高[41]。神经系统症状常是TTP最早出现的表现，但是在起病早期常被忽视。约76%的SLE-TTP的患者出现神经系统症状，主要有8种表现形式：意识丧失、癫痫、头痛、情绪障碍、视神经受损、偏瘫及语言功能障碍，而死亡的TTP患者均有中枢神经系统症状[42]。TTP病情危急凶险，若不及时救治，病死率极高，及时行血浆置换可以将TTP的生存率提高至80%，大大改善TTP的预后[43]。因此，早期诊断TTP十分关键。对出现中枢神经系统症状的CTD患者，需要高度警惕TTP，结合患者是否存在血小板减少、微血管病性溶血、肾损害、发热等临床症状，对疑诊患者及时行破碎红细胞计数并动态观察其变化对TTP的诊断十分重要。

血浆置换联合糖皮质激素是SLE-TTP的首选治疗方案。此外，对于治疗难治性SLE-TTP细胞毒性药物、利妥昔单抗可能具有一定疗效。有研究发现，利妥昔单抗可以减少ADAMTS13抗体产生，改善TTP的预后[44]。利妥昔单抗对ADAMTS13活性正常的患者疗效较好，对ADAMTS13活性受损的患者疗效欠佳[45，46]。由于病例数较少，利妥昔单抗在难治性SLE-TTP中的作用还有待进一步研究证实。

4.3 颅高压 CTD伴发颅高压在临床中较少见，主要症状是头痛、短暂性视物模糊、黑朦发作、搏动性耳鸣、复视、视乳头水肿等，呈急性、急进性颅高压或持续难治性颅高压的患者可出现癫痫、意识丧失甚至发生脑疝危及生命，十分凶险，属于CTD的危急重症。颅内感染(隐球菌、结核菌感染)、NPSLE、脑卒中、CVST等是CTD患者出现颅高压的主要原因。积极完善感染相关指标、脑脊液、头部影像学检查有利于CTD患者颅高压的诊断及鉴别诊断。无论是颅内感染、NPSLE还是脑卒中或CVST，急性、急进性颅高压均是CTD需要积极处理的急症。迅速有效的降低颅内压是抢救患者生命、为基础疾病治疗赢得时间的关键。常用的降颅压方式有：药物、频繁腰穿、脑脊液分流(腰大池置管引流、侧脑室外引流、脑室外分流)、静脉窦支架置入等。对单纯内科使用甘露醇、甘油果糖等药物脱水降颅压效果不佳的患者，腰椎穿刺或腰池引流易可有效减轻颅内压，但可能造成颅压不均，诱发脑疝而死亡，持续腰池引流可增加颅内感染率，容易导致引流管堵塞。侧脑室外引流虽可缓解颅高压，但脑室外引流极易引起感染不能长时间留置。对于合并新型隐球菌性脑膜炎病程长或是持续难治性颅高压的CTD患者，也可采用脑室外分流、静脉窦支架置入等方法，目前临床上常选用脑室-腹腔分流[47]。

综上所述，CTD是一类高度异质性的自身免疫性疾病，可累及全身多个脏器，CTD累及中枢神经系统常常是临床上的危急重症。在临床工作中，我们需要把握早期识别、迅速鉴别以及有效治疗中的每一个环节，才能更好地处理这些危急重症，成功抢救患者生命，改善其预后。

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The clinical characteristics and treatment of emergency and severe cases of central nervous system in connective tissue diseases

JIANG Ying，ZUO Xiao-xia

(Department of Rheumatology，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410008，China)

ZUOXiao-xia

Connective tissue disease(CTD)is a group of highly heterogeneous autoimmune disease characterized by pathologic changes in systemic organs and chronic inflammation of connective tissue.These diseases include systemic lupus erythematosus(SLE)，rheumatoid arthritis(RA)，systemic sclerosis and Sjögren syndrome.Its pathological basis is chronic inflammation of blood vessels and connective tissue.The clinical manifestations are complex and varied that can be caused by the primary disease or as a secondary consequence of the primary disease.Some cases show that the central nervous system symptoms are starting performance.The involvement of the central nervous system is the dangerous condition in clinic that may be one of the leading causes of death among CTD patients.Early recognition and diagnosis，and active and efficient therapy are the vital importance for the prognosis.This review focuses on the clinical features and therapies of emergency and severe cases of CTD involved central nervous system.

Connective tissue disease； Central nervous system

左晓霞，女，主任医师，教授，博士研究生导师。中华医学会风湿病学分会常务委员，中国医师协会风湿病学分会常务委员，中国健康促进基金会狼疮专项基金专家委员会委员，湖南省病理生理学会理事，湖南省保健专家核心专家，湖南省医学会预防接种异常反应鉴定专家库成员。主要研究方向：风湿免疫性疾病的临床及发病机制的相关研究。

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1672-6170(2015)05-0027-06

2015-07-24)