艾媛 郭霞 陆晓茜 高举

(四川大学华西第二医院儿科，四川 成都 610041)

临床论著

化疗相关肝静脉阻塞综合征5例报道并文献复习*

艾媛 郭霞 陆晓茜 高举△

(四川大学华西第二医院儿科，四川 成都 610041)

目的：分析儿童肿瘤患者化疗相关肝静脉阻塞综合征(Hepatic veno-occlusive disease，HVOD)的临床特征和预后情况，提高临床诊治水平。方法：回顾性总结我院近3年诊治的5例化疗相关HVOD患儿的临床特征及诊治经过。结果：基础疾病包括急性淋巴细胞白血病4例和腺泡型横纹肌肉瘤1例。年龄2岁10月至14岁，男性1例，女性4例。ALL患者并发HVOD均发生于CAT巩固化疗阶段，腺泡型横纹肌肉瘤患儿HVOD于IVA方案后第5天起病。5例患儿临床上均存在显著肝脏肿大、腹水、体重增加、高胆红素血症和肝酶升高，符合Baltimore诊断标准。血小板显著降低和输注无效为本组HVOD重要临床特征。此外，患者存在严重骨髓抑制，胸部CT检查证实2例患儿存在明确的肺部感染。腹部多普勒超声波检查发现2例患者门静脉血流异常。经积极对症支持治疗和前列腺素E1输注，5例患儿均病情恢复，无死亡病例。结论：HVOD为肿瘤患儿化疗相关严重并发症，6-硫鸟嘌呤(6-TG)为化疗相关HOVD常见化疗药物。注重识别HVOD临床表现，动态监测肝功、出凝血和腹部超声波检查，依据病情严重程度尽早给予综合性治疗措施，有助于避免病情进展，降低死亡率。

肝静脉阻塞综合征；化疗；临床特征；儿童

肝静脉阻塞综合征(Hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，现一般命名为“肝静脉窦阻塞综合征”(Sinusoidal Obstruction Syndrome，SOS)，以黄疸(高胆红素血症)、肝脏肿大和体重增加为主要临床表现，多见于造血干细胞移植预处理、血液和实体肿瘤化疗后[1-5]，严重时可危及患者生命。目前国内对儿童血液肿瘤患者化疗后并发HVOD的临床报道较少。本文回顾性分析我院近年诊断的5例HVOD病例的临床资料，总结临床特征和预后情况，以期早期识别HVOD的危险因素、提高儿童肿瘤患者HVOD临床诊治水平。

1 临床资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 诊断标准

采用1987年制定的Baltimore标准[1-5]：总胆红素34 μmol·L-1，并具有下述3项标准中任意2项：⑴. 肝脏肿大(可伴肝区疼痛)；⑵. 腹水；⑶. 体重增加5%

1.1.2 临床资料

5例HOVD患儿的一般临床资料和实验室检查情况见表1。

1.2 诊治经过

本组5例患者于化疗开始后13天(4例ALL)和5天(腺泡型横纹肌肉瘤)出现显著血小板减少，同时出现明显腹胀、肝脏进行性长大及肝区疼痛和腹水，腹围和体重增加。实验室检查显示存在不同程度黄疸、肝酶升高，3例患儿发生鼻衄和黑便等出血表现。5例患儿PT、APTT均延长，DDI和FDF水平升高，表明存在DIC。腹部超声波检查显示5例患者均存在肝脏肿大和腹水，4例患儿尚存在不同程度胸腔积液。病例1和3彩色多普勒超声检查明确发现门静脉血液返流和血流频谱异常。根据Baltimore标准，本组5例患儿均诊断为化疗后并发HVOD。此外，5例患儿均存在化疗相关性中性粒细胞缺乏，并有发热，胸部CT检查证实病例2和3存在明确的肺部感染。5例患儿均根据病情给予抗感染、利尿、还原性谷胱甘肽输注和口服熊去氧胆酸等措施，并输注红细胞悬液、辐照机采血小板和新鲜冰冻血浆。病例2～5尚给予前列腺素E1输注。

表1 5例HVOD患儿临床资料

注：ALL(SR，HR)：急性淋巴细胞白血病(标危组，高危组)；RMS：横纹肌肉瘤；CTX：环磷酰胺，6-TG：硫鸟嘌呤，Ara-c：阿糖胞苷，VCR：长春新碱，IFO：异环磷酰胺，Act：放线菌素D。

2 结果

经上述治疗10～16天后，5例HVOD患儿均黄疸消退，血清胆红素水平恢复正常，其他实验室指标完全或部分恢复正常，无死亡病例。

3 讨论

HOVD为造血干细胞移植和肿瘤患者化疗后的一种并发症，以黄疸、肝脏肿大、肝功能损害和液体潴留为显著临床特征，严重情况下可导致肾功损害、脑病和多器官功能衰竭。HVOD最常发生于造血干细胞移植术后，发生率各家报道差异很大(5%～60%)[6]。Coppell JA等统计了1979～2007年国际上造血干细胞移植患者HVOD发病情况的135篇文献报道，结果显示平均发病率13.7%(共计24920例移植病例中发生HVOD3425例)，重度HVOD病死率高达84.3%[6]。临床上采用的Baltimore标准或Seattle修订标准最初都是针对造血干细胞移植患者制定的，规定于移植后21天或20天内出现相应的临床表现[1-3]。放疗和化疗患者也可发生HVOD。目前研究表明，无论造血干细胞移植或化疗相关性HVOD，其关键发病机制在于药物、毒素等损伤肝静脉窦内皮细胞，最终导致内皮细胞肿胀、静脉窦扩张淤血，以及Kuffer细胞和星形细胞聚集、纤维蛋白原沉积和红细胞外渗等病理改变，肝脏微循环障碍，因此目前推荐命名为SOS[4-5]。

总体上，化疗相关HVOD较造血干细胞移植相关HVOD病情轻，总体预后较好，两者的危险因素也有所不同。移植前肝功能损害、乙型和丙型肝炎病毒感染、肝硬化、包含环磷酰胺或白消安的预处理以及全身照射为发生造血干细胞移植相关HVOD的危险因素[4,7]。多种化疗药物与HVOD发生有关，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、更生霉素、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤等[2,5]。6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)和6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine, 6-TG)为儿童急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)巩固和维持化疗重要药物组成，通过抑制嘌呤代谢而发挥显著细胞毒效应[8]。美国儿童肿瘤协作组(Children cancer group，CCG)CCG-1952临床试验结果表明，维持化疗期间接受6-MP(1010例)和6-TG(1017例)的两组儿童ALL的总生存率并无显著性差异，但6-TG维持化疗组HVOD和严重血小板减少发生率高达25%，因而该临床试验结束前就将6-TG全部更换为6-MP[9]。本研究尚发现6-TG维持化疗组严重血小板减少发生率也显著高于6-MP，部分病例晚期发生门静脉高压[10]。德国COALL-92临床试验结果也表明，ALL患儿6-TG维持化疗期间血小板减少发生率为6-MP化疗组的7.5倍[11]。2007年国内6-MP曾停产较长一段时间，多采用6-TG替代6-MP。苏州大学附属儿童医院曹岚等报道了4例ALL患儿CAT(环磷酰胺+阿糖胞苷+6-硫鸟嘌呤)方案维持化疗后发生HOVD[12]，本文4例ALL并发HVOD也均发生于CAT方案巩固化疗期间。

CCG-1952临床试验显示，6-TG维持化疗儿童ALL病例组严重血小板减少发生率约5%[9]。本组4例ALL患儿6-TG维持化疗后持续性血小板减少，反复血小板输注难以有效提升血小板水平，这与6-TG导致肝静脉窦内皮细胞损伤、微循环DIC和血小板消耗密切相关，为临床上诊断HVOD的重要线索，应积极完善DIC方面的相关实验室检查，尽可能排除血小板减少和血小板输注无效的其他原因。

目前国际上有两个HVOD诊断标准，即Baltimore标准和Seattle修订标准[1-5]。Baltimore标准更严格，符合该诊断标准的病例病情一般更重。美国CCG对1996～2000年期间206例ALL患儿化疗相关HOVD的统计结果显示，肝脏肿大、腹水、右上腹疼痛和体重明显增加的发生率分别为91%、42%、41%和13%[9]。本文5例HVOD符合这一诊断标准，均存在肝脏长大、肝区疼痛、腹水和体重增加。但临床表现并无特异性，应排除急性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)、严重感染所致胆汁淤积、心力衰竭和肿瘤器官浸润等[2]。

实验室检查为HVOD重要诊断条件。高胆红素血症为HVOD必要诊断条件，绝大部分病例伴有肝酶升高，两者反映存在肝脏的组织病理学损伤。最近国外学者提出根据总胆红素水平、肝酶水平和体重增加程度划分HVOD病情[1,13]。国外研究显示，腹部多普勒彩色超声检查发现门静脉血流减缓、双向血流或反向血流有助于HVOD诊断和预后评估[2]。CCG报道的合并HVOD的206例ALL患儿中168例Doppler超声检查发现腹水，其中11例存在门静脉反向血流，而本文5例中2例发现门静脉血流异常，提示无创性Doppler超声检查在HVOD诊断方面可能具有重要价值。

HVOD处理主要依据临床严重程度给予对症支持治疗，包括限制液体摄入和利尿等措施。目前临床上使用的抗凝及促纤溶药物包括重组组织纤溶酶原激活物、低分子肝素，但存在出血风险、应谨慎使用。前列腺素E1在预防HVOD方面具有重要作用[1-5]。本文4例患儿给予了前列腺素E1，临床上均未出现严重难以控制的出血。去纤苷(defribrotide)为预防和治疗HVOD很有前途的药物[14-17]，国外临床研究显示疗效确切肯定，但国内尚无药物供应，而且价格昂贵，笔者尚无临床使用经验。

总之，HVOD为肿瘤患者化疗后一种严重并发症，临床医师应高度重视与HVOD发生密切相关的危险因素，密切观察临床表现，动态监测肝功和出凝血方面的实验室检查，力争早期明确诊断、及时处理。

1 Fan CQ, Crawford JM. Sinusoidal obstruction syndrome (hepative veno-occlusive disease)[J]. J Clin Exp Hepatol, 2014, 4(4): 332-346.

2 Helmy A. Updates in the pathogenesis and therapy of hepatic sinusoidal obstruction syndrome[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 23(1): 11-25.

3 Cheuk DK. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: prophylaxis and treatment controversies[J]. World J Transplant, 2012, 2(2): 27-34.

4 Rubbia-Brandt L. Sinusoidal obstruction syndrome[J]. Clin Liver Dis, 2010, 14(4): 651-668.

5 Cefalo MG, Maurizi P, Arlotta A, et al. Hepatic veno-occlusive disease: a chemotherapy-related toxicity in children with malignancies[J]. Paediatr Drugs, 2010, 12(5): 277-284.

6 Coppell JA, Richardson PG,Soiffer R, et al. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2010, 16(2): 157-168.

7 Tuncer HH, Rana N, Milani C, et al. Gastrointestinal and hepatic complications of hematopoietic stem cell transplantation[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(16): 1851-1860.

8 Duley JA, Florin TH. Thiopurine therapies: problems, complexities, and progress with monitoring thioguanine nucleotides[J]. Ther Drug Monit, 2005, 27(5): 647-654.

9 Stork LC,Malloub Y, Broxson E, et al. Oral 6-mercaptopurine versus oral 6-thioguanine and veno-occlusive disease in children with standard risk acute lymphoblastic leukemia: report of the Children’s Oncology Group CCG-1952 clinical trial[J]. Blood, 2010, 114(14): 2740-2748.

10 Broxson EH, Dole M, Wong R, et al. Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy[J]. Pediatr Blood Cancer, 2005, 44(3): 226-231.

11 Harms DO,Gobel U, Spaar HJ, et al. Thioguanine offers no advantage over mercaptopurine in maintenance treatment of childhood ALL: results of the randomized trial COALL-92[J]. Blood, 2003, 102(8): 2736-2740.

12 曹岚，柴亿欢，何海龙，等. 急性淋巴细胞白血病患儿化疗相关性肝静脉闭塞病4例[J]. 实用儿科临床杂志, 2010, 25(7): 503-504, 515.

13 Chao N. How I treat sinusoidal obstruction syndrome[J]. Blood, 2014, 123(26): 4023-4026.

14 Richardson PG, Ho VT, Giralt S, et al. Safety and efficacy of defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease[J]. Ther Adv Hematol, 2012,3(4): 253-265.

15 Pescador R, Capuzzi L, Mantovani M, et al. Defibrotide: properties and clinical use of an old/new drug[J]. Vascul Pharmacol, 2013, 59(1-2): 1-10.

16 Keating GM.Defibrotide: a review of its use in severe hepatic veno-occlusive disease following haematopoietic stem cell transplantation[J]. Clin Drug Investig, 2014, 34(12): 895-904.

17 Guglielmelli T, Bringhen S, Palumbo A. Update on the use of defibrotide[J]. Expert Opin Biol Ther, 2012, 12(3): 353-361.

Clinical analysis of five cases of chemotherapy-associated hepatic veno-occlusive disease in children and literature review*

Ai Yuan, Guo Xia, Lu Xiao-xi, Gao Ju△

(Department of Pediatric Hematology and Oncology, West China Second Hospital,Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

Objective：To review the clinical features of chemotherapy-associated hepatic veno-occlusive disease (HVOD), in order to improve the clinical diagnosis and management of HVOD. Methods: The clinical data of 5 children with chemotherapy-associated HVOD diagnosed in our hospital from September 2013 to January 2015 was analyzed retrospectively. Results: Patients enrolled in this study included 4 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and 1 child with alveolar rhabdomyosarcoma (aRMS), including 4 girls and 1 boy, aged from 2 year and 10 months to 14 years. HVOD occurred during CAT (cyclophosphamide+cytosine arabinoside +6-thioguanine) consolidation chemotherapy in 4 children with ALL, and 5 days after IVA (Ifosfamide+Vincristine+Actinomycin ) induction therapy in the patient with aRMS. Clinically, the 5 cases complicated with chemotherapy-associated HVOD were all characterized by hepatomegaly with right upper quadrant pain, ascites, weight gain, hyperbilirubinemia and elevated liver enzymes, consistent with the Baltimore diagnostic criteria of HVOD. In addition, the patients presented with profound thrombocytopenia at the onset of HVOD, which were refractory to repeated platelet transfusions. Myosuppression was also quite severe and pneumonia was documented by chest CT scanning in 2 cases. Of note, abnormal or reverted blood flows in the portal veins were disclosed by abdominal Doppler ultrasonography. With patient-tailored symptomatic and supportive therapeutic measures, including prostaglandin E1, all 5 patients recovered. Conclusion: HVOD is sometimes complicated during chemotherapy, and 6-TG is associated with an increased risk of HOVD. Close observation of common clinical manifestation of HOVD, dynamic laboratory investigations of liver function and coagulation, and imaging studies are important in the early diagnosis and prompt management of HVOD, which aids in preventing disease progression and mortality.

Hepatic veno-occlusive disease; Chemotherapy; Clinical features

四川省应用基础研究计划项目(编号：2015JY0044)

艾媛，女，住院医师，主要从事儿童血液及肿瘤性疾病研究，Email：33310251@qq.com。

△通讯作者：高举，男，教授，主要从事儿童血液及肿瘤性疾病研究，Email：gaoju651220@126.com。

2015-6-6)