赵继宗

·述评·

意识障碍病：神经外科的机遇和挑战

赵继宗

赵继宗，男，中国科学院院士，1969年毕业于第四军医大学。1990年被派往美国休斯顿医疗中心进修神经外科1年，次年转到美国Henry Ford医院神经外科，进修脑血管病的手术治疗以及显微神经外科。现任天坛医院神经外科教授、神经外科主任、副院长，国务院学位评审组成员、中华医学会神经外科专业委员会主任委员、北京医学会神经外科分会主任委员、中国神经科学会神经外科分会主任委员、北京医学会神经外科专业委员会主任委员、中华神经外科杂志副主编、临床神经外科医学副总编、国外医学脑血管疾病分册、中华创伤杂志英文版、中国临床神经外科等杂志编委、美国Surgical Neurology编委、德国Neurosurgical Review编委。参加国家“七·五”、“八·五”科研攻关。担任国家“九·五”和“十·五”“脑卒中规范化外科治疗的研究”的课题负责人。1985年以来共荣获奖励十余项，先后在国内外专业杂志上共发表论文200余篇。主编《颅脑肿瘤外科学》《微创神经外科学》《颅脑外伤》、《颅内动脉瘤》等专著及电子出版物9部，参编《实用神经外科学》、《神经外科手术学》、《小儿神经系统疾病》及《外科学》（第五版）等专著，并参加了人民卫生出版社、高等教育出版社、北京医科大学出版社出版的医学院校五年制、七年制教材和博士生外科学教材神经外科部分的编写。

慢性意识障碍病(disorders of consciousness，DOC)，包括持续性植物状态(persistent vegetative state，PVS)和微意识状态(minimally consciousness state，MCS)两个层次。DOC是一种慢性疾病，病程可持续数年甚至成为永久性，是当今全球性的重大医学难题之一。1966年Plum和Posner经典之作《木僵状态与昏迷的诊断》出版，标志着慢性意识障碍作为一门临床医学学科的确立。然而，因治愈无望，昏迷研究经历短暂的兴奋后也近乎“昏迷”。近年来，在脑功能成像领域进展的带动下，昏迷及意识障碍病的研究出现了复兴。但由于意识障碍疾病的致伤机制及病情复杂多样，缺乏大样本多中心的系统性研究。在诸多关键科学问题上存在盲点，需要深入探索和重点突破。

一、国际研究的主要进展和趋势

1、诊断技术：目前DOC诊断仅凭临床症状的检查来判断，研究证明超过40%的PVS实际上是有微弱意识，称之为微意识状态(MCS)患者。由于对病情判断失误导致误诊、误治，可能引发严重的医学和伦理学后果。过去10年，基于脑成像及神经电生理技术的进步，对DOC患者脑结构、脑代谢及脑功能研究发现，通过fMRI、PET-CT及神经电生理可检测到大脑明确的意识活动。fMRI除了能发现意识相关的特征外，也被用于与一些非常特殊的DOC患者进行交流。这些研究研究结果改变了人们多年来以为DOC不存在意识活动的错误认识。脑网络中的“默认网络”(default mode network，DMN)脑区连接与临床意识障碍病的程度呈负相关。借助脑网络中连接模式完整性的检测和量化分析，对从健康对照到微意识、植物状态患者的意识进行客观评价，极可能成为意识客观判断指标，现已在欧美大部分DOC研究中作为重要诊断依据。MRI波谱和弥散张量成像技术对神经元损伤进行量化，正在进一步提高DOC诊断的准确性。未来，多模态脑成像技术与神经电生理信息整合是研究必然趋势，通过多种评估手段的综合分析，可能获得DOC意识评定的客观依据。

2、治疗：在脑成像技术进步的带动下，DOC治疗取得了一定的进展，慢性意识障碍病治疗无用论的虚无主义，正在被不断增加的治疗研究新证所挑战。近年来在药物、神经康复治疗等领域都进行了有益的临床研究和尝试，药物如金刚烷胺、唑吡坦等，神经康复中经皮直流电刺激(tDCS)、外周神经刺激治疗等在意识恢复中的作用都获得了新的证据。其中尤其以脑深部电刺激(DBS)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)为代表的神经调控治疗上的进步最为引人注目。现有证据表明，根据功能神经影像学结果筛选出的适合患者，该技术确是一个好的治疗选择，极有希望最先成为解决意识障碍的有效手段。2007年Nature发表了DBS治疗慢性意识障碍的研究报告，极大地推动了神经调控在DOC治疗的研究。目前在WHO注册的DOC神经调控治疗达十余项，主要涉及了DBS、TMS和经皮直流电刺激(tDCS)等。其他的神经调控治疗还包括迷走神经刺激(VNS)和巴氯芬药物泵输注等。

3、功能性康复：基于脑电信号的脑—机接口(brain-computer interface)交流设备，通过不借助运动系统的旁路方式，帮助无交流能力的患者表达自己的想法和愿望。脑—机接口技术研发的迅速进步，意味着无交流能力的昏迷幸存者，最终可以借助某些工具发出自己的“声音”。

以上讨论的大部分进展都是基于个案或小样本研究。鉴于缺乏多中心随机双盲对照试验，特别是将脑损伤的病因及病程考虑在内的研究。所以至今为止，尚没有针对DOC患者(植物与微意识状态)治疗的任何循证证据或指南。只有通过大规模的多中心临床试验，才能使其进入到循证医学实践中，从而真正改善或帮助意识障碍病患者的生活。

二、慢性意识障碍研究在我国的开展

慢性意识障碍研究在我国已开展多年，早期主要集中在高压氧、神经康复领域。在高压氧、针灸及中药等中国传统医学上，积累了大量有益的临床经验。而由于有效治疗手段的欠缺，神经外科更多围绕疾病早期的机制研究、预测因素的研究。

诊断新技术应用上国内很多中心都做了大量的工作：北京宣武医院使用非线性脑电图、失匹配负波等电生理技术；北京军区总医院、杭州师范大学使用功能MRI技术；广州华南理工大学的李远清在DOC脑—机接口技术等评定和预测DOC患者的意识水平及预后。在促醒治疗手段上，神经康复领域中杭州师范大学狄海波使用外周感官刺激唤醒、上海高国一使用正中神经刺激、宣武医院周景升使用TMS，证实了在DOC促醒中的积极作用。这些中心及时跟踪国际的研究动态，发表了一批较高质量的研究报告。学术活动逐渐增多，北京军区总医院徐如祥、何江弘教授组织的《意识障碍高端论坛》，南京王培东教授组织的《全国植物状态学术会议》极大的推动了我国DOC研究的交流和合作。

近年来，神经外科在使用神经调控技术促醒的治疗尝试逐渐增多。在北京军区总医院、天津武警医学院附属医院等单位进行了DBS、SCS神经调控促醒的尝试，取得了较好的临床效果。公开报道的治疗病例达50余例，在国际上名列前茅。

三、DOC研究存在的问题

可以看出，近几年我国学者在跟踪国际最新研究趋势和新技术应用上，做了大量有益的工作。但总体上参与DOC研究的单位较少、研究工作水平与国际相比较尚有较大的差距。

1、对DOC研究进展关注不足，知识更新滞后

在疾病分类上，国际普遍使用VS，MCS等概念来分类研究DOC疾病，但我们使用MCS的医生较少。目前国际通用的标准化的昏迷恢复量表修订版(coma recovery scale-revised，CRS-R)在DOC研究中被作为评定意识状态的国际标准使用，但国内仍主要使用GCS、GOS等方法评定，临床诊断及评定仍由临床医生根据经验做出，评估体系和标准不统一。无法准确评定意识，导致研究被认可度低。新的功能性脑成像及神经电生理评估技术，仅在极少数研究中心被使用。

2、治疗理念落后，治疗未形成完整的链条

由于大多数医生对DOC研究领域的新进展和新技术了解不足，对DOC的治疗及预后普遍存在消极认识。在早期救治成功后，不能及时安排、推荐后续神经康复、神经调控等治疗。病人长期滞留ICU的现象普遍存在，延误神经康复治疗时机，未能在疾病的早期有效阻止DOC的发生。没有建立系统的DOC数据库和流行病学研究，使我国DOC的流行病学资料严重缺乏，不利于深入研究及制定合理治疗策略。

3、缺乏多学科的合作研究

由于DOC研究涉及神经内外科、神经康复、神经分子成像、相关基础医学、生物医学工程等神经科学的多个学科和领域，需要多学科、多领域的联合攻关，但我国的DOC研究普遍处于单中心、各自为阵的分散研究状态。各专业仅使用本领域的诊疗方式，相互协作和合作研究不足，缺乏整体设计、综合研究、大数据分析。没有在DOC疾病的上、中、下游形成连续、科学、完整的治疗体系和链条，影响了治疗效果。已经开展的临床研究，在研究设计、技术方法和数据分析方面缺乏创新性和循证医学证据，在研究形式上，没有形成有效的国际合作，未能参加国际的多中心研究。

四、展望

意识障碍病的研究刚起步，临床诊疗面临的问题很多、任务十分艰巨。但随着神经分子影像和基于脑电生理的脑—机接口技术进步，为破解意识障碍病的诊断、预后评估及治疗等难题提供了更多的机遇。对适合患者施以DBS、SCS、TMS等神经调控治疗是极有价值的治疗选择。但在临床大规模常规应用DBS、SCS、TMS前需更多的多中心，大宗病例的循证医学研究积累。

随着脑科学及脑研究技术的快速发展，人们对脑的认识逐渐加深。可以预见，在DOC的治疗策略上使用DBS、SCS、TMS等神经调控治疗技术的趋势越来越明显。未来，借助脑成像及脑电生理技术的发展，意识恢复的生物学标志的发现，治疗技术和评价标准规范和统一，将快速地推进DOC的研究，使更多的DOC病人获益。

[1]Fernandez-Espejo D,Owen AM.Detecting awareness after severe brain injury[J].Nat Rev Neurosci,2013,14(11)∶801-809.

[2]Giacino J,Fins JJ,Machado A,et al.Central thalamic deep brain stimulation to promote recovery from chronic posttraumatic minimally conscious state∶challenges and opportunities[J].Neuromodulation,2012,15(4)∶339-349.

[3]Giacino J.Disorders of consciousness after acquired brain injury：the state of the science[J].Nat Rev Neurol,2014,10(2)∶99-114.

[4]Gosseries O,Thibaut A,Boly M,et al.Assessing consciousness in coma and related states using transcranial magnetic stimulation combined with electroencephalography[J].Ann Fr Anesth Reanim,2014,33(2)∶65-71.

[5]Guerra A,Costantini EM,Maatta S,et al.Disorders of consciousness and electrophysiological treatment strategies∶a review of the literature and new perspectives[J].Curr Pharm Des,2014,20(26)∶4248-4267.

[6]Hirschberg R,Giacino JT.The vegetative and minimally conscious states∶diagnosis,prognosis and treatment[J]. NeurolClin,2011,29(4)∶773-786.

[7]Lemaire JJ,Sontheimer A,Nezzar H,et al.Electrical modulation of neuronal networks in brain-injured patients with disorders of consciousness∶a systematic review[J].Ann Fr AnesthReanim,2014,33(2)∶88-97.

[8]Monti MM,Vanhaudenhuyse A,Coleman MR,et al.Willful modulation of brain activity in disorders of consciousness[J].N Engl J Med.2010;362(1)∶579-589

[9]Schiff ND,Giacino JT,Kalmar K,et al.Behavioural improvements with thalamic stimulation after severe traumatic brain injury[J].Nature,2007,448(1)∶600-603.

[10]Stender J,Gosseries O,Bruno MA,et al.Diagnostic precision of PET imaging and functional MRI in disorders of consciousness∶a clinical validation study[J].Lancet,2014,384 (9942)∶514-522.

[11]Yamamoto T,Katayama Y,ObuchiT,et al.Deep brain stimulation and spinal cord stimulation for vegetative state and minimally conscious state[J].World Neurosurg,2013,80(2)∶S30.e1-9.

[12]何江弘,徐如祥,主译.昏迷与意识障碍[M].武汉∶湖北科技出版社,2015.

2015-07-03)

(本文编辑：杨艺)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.04.001

100050北京，首都医科大学附属天坛医院

赵继宗，Email：zhaojizong@163.com

赵继宗.意识障碍病∶神经外科的机遇和挑战[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(4)∶193-195.