贾 萍，何梦婕，王华飞，顾倩兰，王晓丽，徐文芳

(四川省妇幼保健院药剂科，四川 成都 610000)

药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南[1]。超说明书用药是指临床医师在诊疗中不在药品监督管理部门批准的药品说明书规定内容之内使用药品，包括适应证、给药途径、用法用量及适用人群等不在药品说明书记载范围内。由于目前已上市的药品说明书可能不包括使用的最佳治疗方案，不能满足临床需求，故医师会不可避免地选择超药品说明书用药。本研究中对我院门诊妇产科处方超说明书用药的现状进行调查，探讨了超说明书用药的相关问题和对策。

1 资料与方法

从2014年1至6月，每月随机选取4 d作为抽样日，对每个抽样日门诊妇产科处方随机抽取100张。采用Microsoft Access数据库记录抽取处方数据，包括年龄、临床诊断、用药情况(药品通用名、规格、剂量、给药频次、给药途径)。根据国家食品药品监督管理总局批准的最新版药品说明书，从适应证、给药剂量、给药频次、给药途径和适应人群5个方面，对每张处方中的每个用药记录逐项判断是否与药品说明书相符，给药剂量是否超出或低于说明书规定剂量±20%;若不相符，则判断为超说明书用药。每张处方的用药记录的超说明书用药结果由科室审核发药药师和妇产科临床药师双人复核判断。

2 结果与分析

2.1 调查结果

共抽取处方2 400张，其中超说明用药394张(16.42%)，详细分类见表1。结果显示，超说明书用药以超适应证和超剂量为主，共占抽取处方超说明书用药的78.16%。394张超说明书用药处方使用频次居前10位的药物见表2。发生率较高的药物是屈螺酮炔雌醇片、熊去氧胆酸片、去氧孕烯炔雌醇片、左氧氟沙星胶囊、硝苯地平片(或控释片)等。

表1 394张处方超说明书用药情况

超适应证用药:如屈螺酮炔雌醇片和去氧孕烯炔雌醇片，两药都属于复方短效口服避孕药，说明书上规定的适应证是避孕，超说明书用药处方主要是医生诊断为功能失调性子宫出血，目的是调经、止血。2009年《功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南(草案)》[2]中对于无排卵型功血的治疗指出，止血可使用复方短效口服避孕药，且调节月经周期也可使用口服避孕药，该类超说明书的适应证有循证依据的支持。又如硝苯地平片(或控释片)，处方诊断为先兆早产开具硝苯地平片(或控释片)。硝苯地平属于钙通道阻断剂，说明书上规定的适应证是治疗高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性稳定型心绞痛，并没有用于治疗先兆流产或早产的内容。查询相关文献和指南，第8版《妇产科学》[3]和2014年《早产的临床诊断与治疗指南》[4]中都指出，硝苯地平是用于抑制宫缩的钙通道阻断剂，通过抑制钙离子通过平滑肌细胞膜上的Ca2+的重吸收，从而抑制子宫平滑肌兴奋性收缩来起到保胎的作用。硝苯地平能降低7 d内发生早产的24%，孕34周前发生早产的17%;减少呼吸窘迫综合征37%，坏死性小肠炎79%，脑室周围出血41%。荟萃分析显示[5]，硝苯地平延长孕周的作用可能优于其他宫缩抑制剂。《中国国家处方集》[6]及《英国皇家妇产科医师协会早产指南》[7]对其给药剂量作了相应的推荐。

表2 394张超说明书用药处方使用频次前10位药物使用情况

超剂量、超用药频次:如左氧氟沙星，左氧氟沙星胶囊超说明书使用处方主要是临床医生依旧延续老版说明书的用法用量，1次 0.2 g、每日 2次，或 1次 0.1 g、每日 3次开具处方，但 2012年12月31日国家食品药品监督管理总局下发了关于修订左氧氟沙星口服和注射剂说明书的通知，对左氧氟沙星口服和注射剂的用法用量作了统一修订，常用剂量统一为250，500，750 mg，用药次数统一为每日1次。我院左氧氟沙星胶囊说明书在2013年7月5日作了相应的修改。左氧氟沙星属于第3代喹诺酮类抗菌药物，根据其药代动力学(PK)/药效动力学(PD)的特点，其杀菌作用呈浓度依赖性，具有明显的抗生素后效应(PAE)，且半衰期较长，因而适宜日剂量单次给药，降低给药频次、增大给药剂量有益于降低细菌耐药率的发生。又如熊去氧胆酸片，是用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的一线用药，说明书上规定的用法用量是成人口服，每日8～10 mg/kg，早、晚分次给予。我院妇产科医生主要开具的用法用量是口服每次250 mg，每日4次，每日总剂量1 g。第8版《妇产科学》[3]指出，妊娠期肝内胆汁淤积症中熊去氧胆酸的常用剂量为每日1 g或15 mg/(kg·d);2011年《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南[8]中对熊去氧胆酸的剂量建议按照15 mg/(kg·d)的剂量分3次口服，常规剂量疗效不佳而又未出现明显不良反应时，可加大剂量为 1.5 ～2.0 g/d。

2.2 原因分析

药品说明书更新滞后或本身内容不规范:医学实践的不断发展与药品说明书内容更新迟缓之间的矛盾是导致超说明书用药行为不可避免的主要原因[9]。随着临床医学实践经验和循证医学证据的增加，药品的适应证和主治功能都会有所变化，从而优先于或区别于上市前药品说明书所限定范围[10]。因此，药品说明书不一定代表该药目前最新的治疗及应用信息。

制药企业对说明书修订动力不足:制药企业若要修改说明书需主动提出申请，同时提供大量的药品安全性和有效性数据，此过程既费时又耗费大量财力，大多数制药企业出于各方面考虑，选择放弃对药品说明书修改的申请。

关于孕妇、儿童、老年人等特殊人群的药物安全性信息不足:由于临床试验的操作可行性和伦理学因素，说明书经常注明该药物在该类人群中的疗效和安全性信息尚未得到证实;临床用药无据可依，也是超说明书用药高发不可避免的因素。如我院匹多莫德片、盐酸丙卡特罗片、枸橼酸莫沙必利分散片等药品说明书针对孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药等特殊人群用药均描述的是安全性尚不确定。

临床需求方面:当患者病情危重或在终末期时，没有合理的替代药品，医生可能会尝试使用临床实践、专业讨论或文献报道获得的超说明书用药。

3 对策和建议

超说明书用药在国外非常普遍。2011年，美国食品药物管理局(FDA)强调，“若使用药品说明书之外用法，医生应充分了解该药品，并且具有强有力的科学依据和临床证据，并就药品的使用和效果做好记录”，但不允许制药公司对超说明书用药进行推广。药品说明书是药品使用的法律依据，目前我国尚未出台相应的政策规范超说明书用药[11－13]。广东省药学会发布了国内首个专家共识，四川省药学会也出台了超说明书用药专家共识，建议在具备了某些条件后，临床可以适当超说明书用药。

通过本次调查发现，超说明书用药情况在我院门诊妇产科处方中时有出现，医生常根据国内外临床用药指南、卫生部统编教科书或文献报道而超说明书用药，且长期的临床实践已证明其疗效和安全性。其中大部分均利用药品自身药理特性发挥治疗作用，有较高的循证依据。建议国家尽快出台超说明书用药政策，明确部分超说明书用药的合法性及法律责任，确保患者得到当前最佳治疗的权利，并能规避医疗风险;医院医务部门应加强对临床医师用药的管理，制订相关的规章制度，对超说明书用药进行备案，定期交医院药事管理委员会和伦理委员会审议讨论，通过后才可使用;同时，加强药师的药品使用知识培训，提高专业素养，药师对超说明书用药情况应进行认真调研，分析其合理性及必要性。建议医生在临床用药时注意权衡利弊，尽量按照药品说明书中规定的要求使用药物;若有特殊情况需要超说明书用药时，应以充分的循证医学证据支持为前提;并将超说明书用药的风险利弊告知患者，使患者自愿同意并签署知情同意书，充分考虑患者利益，避免医疗纠纷和执业风险。

[1]张伶俐，李幼平.15国超说明书用药政策的循证评价[J].中国循证医学杂志，2012，12(14):426 －435.

[2]中华医学会妇产科学分会内分泌学组，中华医学会妇产科学分会绝经学组.功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南(草案)[J].中华妇产科杂志，2009，44(3):234 －236.

[3]谢 幸，苟文丽.妇产科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社，2013:61，74.

[4]中华医学会妇产科学分会产科学组.早产的临床诊断与治疗指南(2014)[J].中华妇产科杂志，2014，49(7):481 －485.

[5]Conde－Agudelo A，Romero R，Kusanovic JP.Nifedipine in the management of preterm labor:a systematic review and meta analysis[J].Am J Obstet Gynecol，2011，204(2):e1 － e20.

[6]金有豫，高润霖.中国国家处方集[M].北京:人民军医出版社，2010:652.

[7]Roral College of Obstetricians and Ggnaecologists.Tocolysis for women in preterm Labour[M].London:Roral College of Obstetricians and Ggnaecologists，2011:13.

[8]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南[J].中华妇产科杂志，2011，46(5):391 － 395.

[9]黄 亮，申向黎，陈 力，等.正确认识并有效规范超说明书用药行为[J].中国医院药学杂志，2009，29(11):949 －951.

[10]刘皈阳，王心慧，陈召红.超说明书用药问题的相关分析与思考[J].中国药物应用与监测，2013，10(3):123－127.

[11]李玉堂，杨昌云，王佳坤，等.超说明书用药原因分析及对策[J].医药导报，2012，31(3):400 －402.

[12]张钰莹，于 丽.超说明书用药:理与法的考量[J].中国处方药，2010，31(10):20.

[13]刘 宇.药品说明书之外用法的法律风险提示及对策[J].协和医学杂志，2010，1(1):117 － 118.