周广安，杜怡峰，陈彪

双任务干预对携带LRRK2基因突变的帕金森病患者手灵活性的影响

周广安1，杜怡峰2，陈彪3

目的：观察执行单、双任务时LRRK2(+)帕金森病（PD）患者手灵活性变化及双任务干预情况。方法：受试者总数为122例，PD患者46例纳入PD组，并根据是否携带LRRK2基因分为LRRK2(+)亚组22例和LRRK2(-)亚组24例；健康对照76例纳入对照组，并根据是否携带LRRK2基因分为LRRK2(+)亚组38例和LRRK2(-)亚组38例。患者均进行标准化神经系统检查、临床评估及任务测试；第1任务为普渡钉板测试，第2任务是连续减7，然后分别进行单任务、双任务测试，分别记录和比较各组优势手、非优势手和双手的测试结果。结果：PD组LRRK2(-)亚组的UPDRSⅢ评分低于LRRK2(+)亚组（P＜0.05）；PD组各项任务中放入钉子数均低于对照组相应亚组（P＜0.05）；PD各亚组连续减7正确反应数的ND、NND及NB低于对照各亚组（P＜0.05），PD各亚组ND、NND及NB低于同亚组NU（P＜0.05）；执行双任务时，PD各亚组NVD、NVND及NVB的变化大于对照各亚组（P＜0.05），PD组LRRK2(+)亚组NVD、NVND及NVB的变化大于LRRK2(-)亚组（P＜0.05）；PD各亚组执行双任务时连续减7正确反应数的变化与UPDRSIII评分显著相关（P＜0.05）。结论：PD患者手灵活性明显下降，执行单任务和双任务时，各组间各项钉板数变化的指标无显著差异；执行双任务时，PD患者执行第2认知任务的能力显著下降，更大的下降发生在LRRK2(+)PD患者。

帕金森病；LRRK2基因；普渡钉板；双任务干预

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种慢性进展性神经系统变性病，主要表现为静止性震颤、强直相关的运动徐缓或姿势不稳等运动症状[1]。许多定量运动检查发现PD患者存在不同的手运动功能障碍，如单手指的重复运动[2]、手指间的协调运动[3]、全手的重复运动[4]、手和手腕协调运动[5]、手和前臂及上臂间的协调运动等[6]。

日常生活中，存在许多执行双任务或多任务的情况，如边走边聊天、边写字边听音乐等。双任务模式可以从第1任务分散受试者的注意力，这种环境下的行为能力更有代表性，双任务模式被广泛用于检查分散注意力对执行功能的影响[7]。当PD患者同时执行运动与认知任务时，依赖视觉引导的运动任务受损并不明显，不依赖视觉引导的认知任务明显受损[8]。在各种手运动功能的检查装置中，普渡钉板检查由于简单易行、检查时间短、有较好的灵敏性和特异性，被广泛用于手运动功能的评估[9]。

现已确定的PD易感基因有很多，其中富含亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）基因突变是散发性PD和家族性PD中最为常见的风险基因。有研究通过21个不同地区的PD患者研究发现：LRRK2 G2019S在北欧和北非犹太人较为常见，在亚洲人群中较为罕见。我国PD患者LRRK2基因G2385R和R1628P突变较为常见，张煜等[10]通过对235例中国大陆PD患者LRRK2基因多态性研究发现，G2385R位点突变发生率为5.69%，PD的发病风险增加2.24倍；Yu等[11]通过对中国大陆PD患者LRRK2基因多态性研究发现，R1628P位点发生率为5.2%，PD的发病风险增加2.678倍。目前对携带LRRK2 G2385R和R1628P基因突变的PD患者的研究较少，双任务干预对LRRK2(+)PD患者手灵活性影响未见报道。

本研究通过观察携带G2385R和R1628P基因突变的LRRK2(+)PD和LRRK2(-)PD患者在单任务和双任务下手灵活性变化，了解二者是否存在差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

已进行LRRK2风险基因G2385R和R1628P位点筛查者122例。PD患者46例（均来自“国家863”数据库），其中携带LRRK2基因（G2385R和G1628P）者22例，未携带者24例；健康对照76例，是由北京社区老年人数据库调取的与PD患者年龄、性别匹配的健康人群，其中携带LRRK2基因者38例，未携带者38例。PD患者均由PD专家诊断，其诊断符合英国脑库（UK Brain Bank）PD诊断标准。入组条件：所有受试者简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评估在正常范围；除外其他神经系统疾病；同意签署知情同意书者。医学伦理证书由首都医科大学附属宣武医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 分组PD患者46例纳入PD组，并根据是否携带LRRK2基因分为LRRK2(+)亚组（携带LRRK2基因）22例和LRRK2(-)亚组（不携带LRRK2基因）24例；健康对照76例纳入对照组，并根据是否携带LRRK2基因分为LRRK2(+)亚组（携带LRRK2基因）38例和LRRK2(-)亚组（不携带LRRK2基因）38例。

1.2.2 量表评分与任务测试PD组患者均进行标准化神经系统检查和临床评估，采用面对面回答的方法收集人口学信息和PD病史资料，采用统一帕金森量表（united Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）Ⅲ评价患者运动功能，采用H-Y分期量表（Hoehn and Yahr stage scale，H-Y）评价PD进展程度，采用MMSE评价患者的认知功能状态，采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）（17项）评价患者的抑郁状态。

第1任务普渡钉板检查（主要反映手部运动的速度和灵活性）：要求受试者分别在30 s内，用右手、左手、双手将同侧小碗的钉子挨个插入板上的小孔内，分别检查3次取平均数，得到优势手成绩PPTD、非优势手成绩PPTND和双手成绩PPTB。普渡钉板为32020型，美国拉法利仪器公司生产。

第2任务是连续减7，开始数据从标有290～310的数据卡上任意选择，数据用完后从剩下的数据卡中去除，在钉板测试开始的同时展示选择的初始数据，并以7为单位向后数，用录音笔记录，计时器记时，分别进行单一的连续减7任务、双任务优势手连续减7、双任务非优势手连续减7、双任务双手连续减7，记录30 s内正确的反应数（凡是被前1个数据正确减7的数据视为1次正确的计算），得到单任务成绩NU、双任务优势手成绩ND、双任务非优势手成绩NND、双任务双手成绩NB。

双任务时钉子数的变化=（单任务钉子数-双任务钉子数）/单任务钉子数，分别计算得到优势手成绩PVD、非优势手成绩PVND及双手成绩PVB。正确反应数的变化=（单任务正确反应数-双任务正确反应数）/单任务正确反应数，分别计算得到优势手成绩NVD、非优势手成绩NVND、双手成绩NVB。

测试在实验室环境内进行，所有PD患者在最佳药物反应期（开期）内进行测试，所有受试者的评估顺序一致，首先登记人口学信息，完成各量表评估，然后进行任务测试。

1.3 统计学处理

采用SPSS 18.0软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，多组间比较用单因素方差分析，2组间比较使用独立样本t检验，计数资料以率表示，组间比较采用x2检验，同一组患者单任务和双任务间比较用配对t检验，两者之间的关系用pearson线性相关分析，使用线性回归分析控制影响因素对第1任务和第2任务的影响，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组人口学信息及量表评分

各组年龄、性别构成、文化程度及MMSE评分差异无统计学意义（P＞0.05）；PD组HAMD评分均显著高于对照组对应亚组（P＜0.01）；PD亚组间HAMD、H-Y分期差异无统计学意义（P＞0.05），但LRRK2(-)亚组的UPDRSⅢ评分低于LRRK2(+)亚组（P＜0.05），见表1。

2.2 普渡钉板检查结果

PD组各项任务中放入钉子数均低于对照组相应亚组（P＜0.05），PD组和对照组组内各亚组间放入钉子数差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 连续减7任务结果

2组间NU差异无统计学意义（P＞0.05），PD各亚组ND、NND及NB低于对照各亚组（P＜0.05）；各组内亚组间NU、ND、NND及NB差异无统计学意义（P＞0.05）；PD各亚组ND、NND及NB低于同亚组NU（P＜0.05）；见表3。

2.4 各组执行双任务时钉子数和连续减7正确反应数的变化

执行双任务时，各组PVD、PVND及PVB的变化差异无统计学意义（P＞0.05）；PD各亚组NVD、NVND及NVB的变化大于对照各亚组（P＜0.05），PD组LRRK2(+)亚组NVD、NVND及NVB的变化大于LRRK2(-)亚组（P＜0.05），见表4。

表1 各组人口学信息及量表评分比较

表2 各组普渡钉板检查中放入钉子数比较

表2 各组普渡钉板检查中放入钉子数比较

注：与对照相应亚组比较，①P＜0.05

?

2.5 PD各亚组执行双任务时连续减7正确反应数的变化与UPDRSIII评分的相关性

PD各亚组执行双任务时连续减7正确反应数的变化与UPDRSIII评分显著相关（P＜0.05），见表5。

3 讨论

PD的病理改变主要以黑质多巴胺能神经元变性坏死、路易小体形成为主要表现，导致纹状体多巴胺含量降低，而乙酰胆碱系统功能相对亢进，从而出现静止性震颤、强直、运动徐缓、姿势步态异常等[12]。UPDRS是PD患者筛查的最常用量表，钉板测试主要反映手部运动的速度和灵活性，有较高的灵敏度、特异性，而且简单易行。因此本研究联合UPDRS及钉板测试来评估受试者手的灵活性。

本实验研究发现，LRRK2(+)与LRRK2(-)的PD患者的运动症状存在一定差异，LRRK2(+)PD患者UPDRSⅢ总分高于LRRK2(-)PD患者，这与以前的报道基本一致[13,14]。Marras等[15]研究LRRK2(+) PD表型发现，携带LRRK2(G2019S)基因突变的PD患者运动症状中，震颤和肌张力障碍更多见，认知障碍和嗅觉障碍较散发PD少见。Johansen等[16]研究了47例LRRK2(+)PD患者一级健康亲属发现，健康LRRK2(G2019S，N1437H)的突变携带者存在亚临床的PD运动症状和非运动症状。

PD患者手灵活性降低严重影响患者的日常生活，加重了患者的生理和心理负担。本实验研究发现，不论是执行单一的钉板任务，还是同时执行双任务时，PD患者放入的钉子数均显著低于正常对照组；且执行单、双任务时，各组间各项钉板数变化的指标PVD、PVND、PVB差异无统计学意义，这与以前研究结果一致。Charlotte等[17]对107例PD患者进行了定时的系列运动测试，PD患者步行幅度、书写时间与空间、单手和双手的钉板测试、手指敲击测试、轮替运动与健康对照组存在明显差异。Muller等[18]对157例关期PD患者研究发现，PD患者执行单任务敲击或钉板试验能力均明显下降，二者都是客观评估疾病严重程度的有效指标，钉板试验有更大的相关性。

本实验研究发现，与对照组相比，执行双任务时，PD组ND、NND及NB低于对照组；与单任务比较，PD组执行双任务时连续减7正确反应数较低，这与以前的研究结果一致[8]。其可能的解释是，PD患者的注意力的能力是一定的，较大的注意力分配给依赖视觉的第1任务，不充足的注意力分配给第2认知任务。双任务干预（dual-task interference）是指当人们同时执行2种任务时，其中1种或2种任务的完成受损的现象[19]。双任务干预的结果受诸多因素影响，如任务性质、个体因素、认知因素、环境因素等[20-22]。对照组LRRK2(+)亚组与LRRK2(-)亚组，执行双任务时正确反应数差异无统计学意义，但LRRK2 (+)亚组正确反应的数值低于LRRK2(-)亚组，提示对照组LRRK2(+)亚组可能已存在认知功能缺陷。

PD各亚组执行双任务时连续减7正确反应数的变化与UPDRSIII评分显著相关，且LRRK2(+)PD患者的相关系数更高些。一种可能原因是LRRK2(+)PD患者有更小的注意能力，另一种可能原因是LRRK2(+)PD患者UPDRSIII评分较高，运动功能受损较重，当执行以上双任务时，较大的注意力分配给钉板任务，导致执行计算任务的注意力不足，这需要以后对LRRK2(+)PD患者认知功能和双任务干预进行更多的研究加以证实。

表3 各组连续减7任务正确反应数比较

表3 各组连续减7任务正确反应数比较

注：与对照相应亚组比较，①P＜0.05；与同组NU比较，②P＜0.05

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表4 各组执行双任务时钉子数和连续减7正确反应数的变化比较（

表4 各组执行双任务时钉子数和连续减7正确反应数的变化比较（

注：与对照相应亚组比较，①P＜0.05；与PD组LRRK2(-)亚组比较，②P＜0.05

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表5 PD各亚组执行双任务时连续减7正确反应数的变化与UPDRSIII评分的相关性

综上所述，PD患者手灵活性明显下降，执行单任务和双任务时，各组间各项钉板数变化的指标无显著差异；执行双任务时，PD患者执行第2认知任务的能力显著下降，更大的下降发生在LRRK2(+) PD患者；PD患者在执行双任务时连续减7正确反应数的变化与UPDRSIII评分显著相关。

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（本文编辑：雷琪）

R741;R742.5

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.020

1.山东省泰安市中心医院老年病科
山东泰安271000 2.山东省立医院神经内科
济南250021
3.北京宣武医院神经内科
北京100053

2014-12-21

周广安

zhouguangan007@ 126.com