李宏伟　高镇松　郭赛玲　吴　强　黄佩珊　陈耿谊

精神分裂症患者HPA轴释放功能与自杀行为相关性研究*

李宏伟高镇松郭赛玲吴强黄佩珊陈耿谊

【摘要】目的探讨精神分裂症患者下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴释放功能与自杀行为的关系。方法对26例伴自杀行为(研究组)和28例不伴自杀行为(对照组)的精神分裂症患者，以电化学发光法测定血浆皮质醇和昼夜分泌节律，同步测定24 h尿17-羟皮质醇、24 h尿游离皮质酮、地塞米松抑制试验(DST)，评估HPA轴释放功能，应用阳性和阴性综合征量表(PANSS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评定病情。常规抗精神病药治疗6周后复查所有检查项目及量表，并与25名健康者(健康组)对照。结果研究组血浆皮质醇浓度在治疗前后上午8点均高于健康组(P＜0.05)，也高于对照组(P＜0.05)，而对照组则与健康组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。研究组在治疗前后及治疗后下午8点和夜间0点血浆皮质醇浓度均低于其他采血时点(P＜0.05)。对照组治疗前后夜间0点浓度低于其他采血时点(P＜0.05)。两组的24 h尿游离皮质酮浓度在治疗前均高于治疗后(P＜0.05)，治疗前后研究组高于对照组(P＜0.05)。研究组DST阳性率高于对照组(P＜0.05)。出院后半年研究组再次自杀率高于对照组(P＜0.05)。结论伴自杀行为的精神分裂症患者存在HPA轴功能过度释放现象。

【关键词】精神分裂症HPA轴自杀行为皮质醇神经内分泌

迄今，对自杀行为的生物遗传学及神经生化的研究已涉及相关基因表达、单胺递质功能、血浆胆固醇及瘦素代谢等，并已分别被揭示与自杀行为的特质具有某些显著的关系［1，2］。近年来，在自杀行为的神经内分泌研究方面，调节应激相关的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性功能与个体自杀行为的易感性之间的关系，国内外文献颇有报道。并且从这种应激-易感性模型的研究结果来看，也具有支持自杀个体存在HPA轴过度释放的现象［3，4］。然而，前述研究均主要集中在抑郁症自杀方面，对于同属自杀高危人群的非抑郁症精神疾病如精神分裂症等，则研究报道甚少。为此，本题以一组有自杀行为的精神分裂症患者为研究对象，并与无自杀的精神分裂症组和健康组对照，分别观察各组HPA活动的指标，以了解精神分裂症患者自杀行为与HPA轴释放功能之间的关系。同时，关注HPA活动功能的相关指标是否对于精神分裂症的自杀行为具有预测作用。

1　对象与方法

1.1对象以2013年1月～2014年12月在院本部和分院住院治疗的精神分裂症患者为对象。入组标准: (1)符合国际疾病分类第十版(ICD-10)精神分裂症的诊断; (2)阳性和阴性综合征量表(PANSS)［5］总分≥60分; (3)性别不限，但女性在非月经期、非妊娠期，年龄18～60岁; (4)患者或家属对本研究知情同意。排除标准: (1)伴发器质性精神病、物质依赖者; (2)伴影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴分泌功能的其他疾病者; (3)痴呆、甲状腺功能减退、恶性肿瘤者; (4)资料不全者; (5)不同意本研究者。研究组:为符合入组条件且病史中1年内至少伴有1次自杀行为的患者，共29例，研究过程脱落3例，脱落率为10.3%，最终完成26例，其中男性17例，女性9例，年龄18～56岁，平均(31.6±7.3)岁，病程2个月～11年，平均(3.4±1.1)年。对照组:为符合入组条件但不伴自杀行为的患者，且人口学特征与研究组相当，共30例，研究过程脱落2例，脱落率为6.7%，最终完成研究28例，其中男性17例，女性11例，年龄19～55岁，平均(32.4±7.1)岁，病程3个月～18年，平均(3.6±1.3)年。健康组:根据知情同意的原则，随机选取人口学特征与研究组相当的健康体检者，共30名，研究过程脱落5名，脱落率为16.7%，最终完成25例(女性在非月经期、非妊娠期)，其中男性17名，女性8名，年龄18～54岁，平均(31.9±7.0)岁。样本脱落的主要原因是:在研究过程患者或家属对多时点多次抽血检查不愿配合，部分检测项目未完成，故被剔除;少数因提前出院、合并急性感染等未能完成全程研究。三组研究对象的性别构成、年龄特征和脱落率及研究组与对照组的病程差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.1HPA轴功能的评估采用电化学发光法，对研究组和对照组进行二级激素水平(皮质醇)及调节功能的实验室测定:于治疗前(入组后第1天)和治疗后第6周末分别测定24 h尿17-羟皮质醇、24 h尿游离皮质酮(从检测当天不同的时间点获得的数值取平均值) ;入组后第1天和治疗后第6周末上午8点、上午12、下午4点、下午8点、夜间0点分别采集血标本测定皮质醇浓度及分析其昼夜分泌节律。地塞米松抑制试验(DST) :于第1天夜间0点采血测定基础皮质醇并一次口服地塞米松1 mg，当日清晨8点及次日晨8点分别采血测定皮质醇。抑制80%以上为阴性。观察6周。健康组在体检当天上午8点检测1次血浆皮质醇浓度。

1.2.2病情严重程度评定以国内外研究广泛应用且公认信度和效度较好的PANSS、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)［6］为工具以评定病情严重程度。PANSS采用会谈与观察相结合的方法，由经培训的1名主管医师和1名心理科医师，根据患者家属的反映和询问及对患者的观察而评定，按症状严重程度从无症状到极重分别按1～7评分。HAMD为17项版本，无症状至极重按0～4分的5级评分，少数项目采用0～2的3级评分。通过询问患者及其亲属了解过去的自杀史。于治疗前及治疗第6周末分别完成评定。

1.2.3治疗方法研究组和对照组患者依病情选用非典型抗精神病药、支持性心理治疗和常规护理，不联合电抽搐治疗。其中研究组服用奥氮平10例、利培酮8例、阿立哌唑4例、喹硫平4例，按非典型抗精神病药效价［7］折算成奥氮平剂量为(15.5±4.8) mg/d;对照组服用奥氮平8例、利培酮12例、喹硫平7例、齐拉西酮1例，折算成奥氮平剂量为(14.0±5.6) mg/d。两组服药剂量经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)。

1.2.4随访方法对研究组和对照组进行为期半年随访，观察是否出现自杀行为。

1.3统计学方法将资料录入电脑，以例数和百分率或均数±标准差表示。应用SPSS11.0统计学软件，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验、重复测量方差分析、Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后24 h尿17-羟皮质醇、24 h尿游离皮质酮、PANSS总分比较研究组与对照组在治疗前后以及组间的24 h尿17-羟皮质醇比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但两组24 h尿游离皮质酮治疗前均高于治疗后(P＜0.01)，研究组高于对照组(P＜0.05)，见表1。治疗前研究组PANSS总分(82.4±16.1)分，与对照组(81.6±15.3)分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后第6周末研究组PANSS总分(42.9±9.7)分，与对照组(44.2±10.1)分比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;两组PANSS总分治疗后均低于治疗前(P＜0.05)。

表1　两组治疗前后24 h尿17-羟皮质醇、24 h尿游离皮质酮比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.01

项目　治疗前　治疗6周末　t值　P值24 h尿17-羟皮质醇(μmol/L)研究组(n=26)　96.4±8.6　92.7±7.9　1.62　0.1125对照组(n=28)　93.6±8.1　95.3±7.4　0.82　0.4159 24 h尿游离皮质酮(μmol/L)研究组(n=26)　819.6±18.3*　781.8±15.6*　8.02　0.0001对照组(n=28)783.7±17.5　753.4±14.9　6.98　0.0001

2.2两组患者血浆皮质醇浓度及其昼夜分泌节律比较采集健康组上午8点血浆皮质醇浓度为(247.3± 12.1) nmol/L，治疗前、后上午8点研究组血浆皮质醇浓度高于对照组相应时点(P＜0.05) ;研究组高于健康组(P＜0.05) ;而对照组与健康组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。研究组与对照组治疗前及治疗后血浆皮质醇各采血时点方差分析显示差异有统计学意义(P＜0.01)，进一步两两比较发现，研究组治疗前及治疗后下午8点和夜间0点血浆皮质醇浓度均低于其他采血时点(P＜0.05)，但下午8点与夜间0点比较无显著性差异(P＜0.05) ;对照组治疗前、后夜间0点浓度低于其他采血时点(P＜0.05)。组内比较发现，研究组治疗后上午8点和夜间0点血浆皮质醇浓度高于治疗前(P＜0.05，P＜0.01)。见表2。

表2　两组治疗前后血浆皮质醇浓度及其昼夜分泌节律比较(nmol/L，±s)

注:与对照组同时点比较，*P＜0.05;与同组前3个采血时点比较，ΔP＜0.05;与同组前4个采血时点比较，ΔΔP＜0.05;与治疗前比较，#P＜0.05，##P＜0.01

上午8点　上午12点　下午4点　下午8点　夜间0点　F值　P值研究组(n=26) 23.58　＜0.001治疗前　264.5±11.2*　296.1±11.9　252.4±10.7　162.5±9.6Δ　198.2±9.8Δ　27.36　＜0.001治疗后6周末　256.7±12.6* #　291.8±10.4　248.6±9.8　167.3±9.2Δ　178.4±9.5Δ##　25.43　＜0.001对照组(n=28)治疗前　249.6±12.4　292.7±11.3　278.5±10.5　187.6±9.4　169.2±8.6ΔΔ　25.21　＜0.001治疗后6周末　248.2±11.7　289.5±10.2　283.4±10.9　190.8±8.7　165.6±9.0ΔΔ

2.3研究组与对照组患者DST比较研究组DST阳性14例，阳性率53.8%;对照组DST阳性6例，阳性率21.4%。研究组阳性率高于对照组(χ2=6.08，P=0.0137)。

2.4研究组患者血浆皮质醇水平与自杀时间、PANSS

和HAMD评分等影响因素的Pearson相关分析研究组患者治疗前后血浆皮质醇水平与自杀时间(指自杀日至研究日的间隔天数)、PANSS总分、HAMD总分及各因子分之间无相关性(P＞0.05)。见表3。

2.5半年随访结果出院后半年随访中，研究组有6例出现自杀行为，其中1例自杀未遂，5例有强烈自杀企图，5例均重新入院治疗观察;对照组无自杀行为病例。研究组再次自杀率高于对照组(χ2=7.27，P＜0.05)。

3　讨论

据WHO估计，各类精神疾病自杀中，精神分裂症诊断约占10%［8］。在重性精神病中，精神分裂症自杀的风险仅次于抑郁症［9］，自杀也是精神分裂症导致过早死亡的主要原因之一［8，10］，直接影响精神分裂症的预后和结局。因此，对于精神分裂症等非抑郁症精神疾病的自杀行为的预测、评估及防范，特别是探索具有预测意义的生物学标志，是生物精神病学和临床精神医学的共同课题。

本研究发现，伴有自杀行为的精神分裂症患者(研究组)，与不伴自杀行为的精神分裂症患者(对照组)及健康人(健康组)比较，各项实验数据的差异支持前者存在HPA过度释放的现象(P＜0.05)。表现为:血浆皮质醇增高，昼夜分泌节律(低谷)不明显或消失，即午夜分泌低谷现象“钝化”;地塞米松抑制试验(DST)阳性率高; 24 h尿17-羟皮质醇与游离皮质醇升高。但对照组与健康组之间反映HPA轴功能活动的各项指标则无统计学差异(P＞0.05)。进一步分析还发现，研究组HPA过度释放的程度与自杀时间、PANSS及HAMD评分之间并无明显相关。随精神分裂症核心症状的改善，PANSS减分，但反映HPA轴脱抑制的各项指标并未出现正相关变化。提示HPA轴过度释放与精神分裂症患者的自杀行为有关，而且作为精神分裂症自杀行为的状态指标，可能更具有独立性。本研究对研究组和对照组随访半年发现，研究组再次出现自杀行为6例，对照组无自杀病例，两组差异存在统计学意义(P＜0.05)，提示HPA轴过度释放可能是自杀行为的独立风险指标。

本研究支持精神分裂症等非抑郁症精神疾病自杀可能与抑郁症类似［3，11，12］，存在HPA轴活性值域低下这一内在易感性。且与抑郁症不同，其反映HPA轴活动过度释放的指标并不随病情的缓解而改善［3，13］。提示可能具有自杀行为的独立风险指标的价值。从而可能为精神分裂症自杀风险的高危个体的特定预防干预措施提供某些启发。但本研究也存在样本量较小，研究过程限于信息量不全面，无法对所有研究个体的各种社会心理因素，如环境因素、童年及既往创伤经历等差异进行限制，可能对研究结果存在一定的影响，另外，从目前技术手段来看，由于对HPA功能活动的检测评估过程较为繁杂，专业条件要求较高，仍不易在临床广泛应用。

参考文献

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A study for the correlations between release function of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and suicide behavior in patients with schizophrenia.

LI Hongwei，GAO Zhensong，GUO Sailing，et al.
Department of Psychiatry，the fourth people’s hospital of Shantou city，Shantou 515021，China

【Abstract】Objective To explore the correlations between the release function of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and the suicide behaviors in patients with schizophrenia.Methods A total of 26 schizophrenic patients with suicide behavior in study group and 28 schizophrenic patients without suicide behavior in control group were tested with electrochemistry luminescence for plasma cortisol and morning-night secretion rhythm，and with 24 h urine 17-OH cortisol，24 h urine free corticosterone，dexamethasone suppression test (DST) for the release function of HPA axis in two groups.The two groups were assessed with the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) and Hamilton Depression Scale (HAMD-17) for the symptoms of the patients.After 6 weeks treatment of anti-psychotic drug，the two groups were tested and assessed with all examination and scales once more and the results of examinations were compared with those of 25 healthy people in health group.Results The plasma cortisol level in the study group before and after treatment were all significantly higher than those in healthy group (P＜0.05) and control group(P＜0.05)，but there was no difference between control group and healthy group(P＞0.05).Before and after treatment，the plasma cortisol level in the study group at 0AM and 8PM were all significantly lower than those at other time point(P＜0.05)，but in control group at 0AM was significantly lower than those at other time point(P＜0.05).The 24 h urine free corticosterone in two groups before treatment were all significantly higher than those after treatment(P＜0.05)，and the 24 h urine free corticosterone in study group before and after treatment were all significantly higher than those in control group(P ＜0.05).The positive rates of DST in study group were significantly higher than those in control group(P＜0.05).After 6 months，the rates of relapse suicide in study group were significantly higher than those in control group(P＞0.05).Conclussion There is extent over-release function of HPA axis in patients with schizophrenia.

【Key words】Schizophrenia Hypothalamus-pituitary-adrenal axis Suicide behavior Cortisol Neurocrine

(收稿日期:2015－03－17)

*基金项目:广东省医学科研基金项目(编号: A2009648)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.03.005

【中图分类号】R749.3

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－03－0175－04

作者单位:515021，广东省汕头市第四人民医院