高 军 李大鹏 闫绍辉

(河北省秦皇岛市第四医院肿瘤内科，河北 秦皇岛 066000)

奥沙利铂是第3代铂类抗肿瘤药，广泛应用于胃肠道肿瘤化疗中，具有疗效好、毒性低及抗癌谱广等优点。而剂量限制性周围神经毒性反应是奥沙利铂最常见的不良反应之一，当奥沙利铂累积剂量达750～850 mg/m2时，有10% ～20%患者发生严重感觉异常，甚至可发展成肢体功能障碍，严重影响了患者的生活质量，常常限制其临床使用［1］。2011－12—2013－12，我们应用中药泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性反应30例，并与单纯温水泡洗治疗32例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部62例均为我院肿瘤内科住院患者，随机分为2组。治疗组30例，男24例，女6例;年龄31～71岁，平均(55±12)岁，结肠癌18例，直肠癌12例。对照组32例，男25例，女7例;年龄29～70岁，平均(53±10)岁;结肠癌17例，直肠癌15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 ①均经病理确诊的大肠癌;②应用FOLFOX4方案术后辅助化疗后出现1级以上神经毒性者［2］;③预计生存期 ＞6个月;④Kanofsky(KPS)评分［3］＞60分;⑤年龄 20～75岁。

1.2.2 排除标准 ①既往有脑血管病变所致周围神经系统疾病者;②可能存在引起末梢感觉异常的其他系统性疾病(如严重糖尿病、中毒)者;③正在应用可能引起周围神经毒性的其他药物者;④存在手足皮肤病或有接触性药物过敏史者;⑤孕妇及存在下肢静脉血栓形成者。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予益气通络活血化瘀中药方泡洗治疗。药物组成:天麻10 g，钩藤30 g，当归10 g，桃仁 10 g，黄芪20 g，三棱15 g，红花10 g，桂枝 12 g，丹参15 g，伸筋草 10 g，威灵仙 15 g。煎取药汁2 000 mL加入腿浴治疗器(北京天人信医疗保健科技有限公司)中，待水温40℃时浸泡四肢(先浸泡手，后浸泡足)，每次30 min，每日1次。

1.3.2 对照组 单纯温水泡洗治疗，具体为:水温40℃，放于腿浴治疗器中，四肢浸泡(先浸泡手，后浸泡足)，每次30 min，每日1次。

1.3.3 疗程及其他 2组均7 d为1个疗程，2个疗程后统计疗效。治疗期间均避免一切冷接触物，如冷饮、冷食及冷空气。

1.4 观察指标 观察2组治疗前后周围神经毒性严重程度变化。周围神经毒性严重程度分级参考NCI－CTC周围神经毒性分级标准［2］。1级:深腱反射丧失或感觉异常但不影响功能;2级:感觉改变或感觉麻木已影响功能但不影响日常活动;3级:感觉改变或感觉麻木影响了日常活动;4级:永久性感觉丧失导致功能障碍。

1.5 疗效标准 治愈:神经毒性症状完全消失;有效:治疗后较治疗前神经毒性分级下降1级以上(不包括治愈患者);无效:神经毒性分级无变化［4］。

1.6 统计学方法 应用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析，等级资料用秩和检验。

2 结果

2.1 2组神经毒性严重程度分级比较 见表1。

表1 2组神经毒性严重程度分级比较例

表1等级资料经秩和检验，2组治疗前神经毒性严重程度分级比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗组治疗后神经毒性严重程度分级低于对照组(P＜0.05)。

2.2 2组临床疗效比较 见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

由表2可见，2组治愈率、总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

3 讨论

奥沙利铂是继顺铂和卡铂后的第3代铂类抗癌药物，目前已广泛应用于胃癌、结肠癌、直肠癌治疗，而剂量限制性外周神经毒性为其最常见的不良反应。临床常表现为手足感觉麻木、感觉异常，严重时出现永久性感觉丧失及功能障碍。奥沙利铂神经毒性直接影响了患者的生活质量，并可能造成减量、甚至停药而影响患者疗效。目前，奥沙利铂引起周围神经毒性的机制尚不明确，一种理论认为奥沙利铂代谢产物草酸盐长期影响细胞膜上的离子通道，出现神经细胞离子运转及代谢障碍加剧，从而导致神经细胞变性，产生神经毒性［5］。另一种理论认为奥沙利铂所致慢性神经毒性可能为铂本身在脊髓背根神经元、神经根和外周神经蓄积，导致背根神经损伤及神经元细胞死亡［6］。针对目前神经毒性发生机制的研究，奥沙利铂所致神经毒性的预防和控制尚缺乏有效手段。有相关文献报道钙镁合剂、神经保护剂(还原型谷胱甘肽)、神经生长因子、B族维生素(甲钴胺)等药物能防治奥沙利铂所致神经毒性，减轻周围神经毒性症状，但疗效尚未达成共识。而中医方面有相关文献报道中药泡洗内病外治治疗周围神经毒性取了显著的疗效［4，7］。

根据中医理论，将奥沙利铂所致周围神经毒性归属于血痹、络病、麻木范畴，其主要病机在于化疗后患者正气受伤，气血亏虚，气滞血瘀，而致血脉瘀阻，筋脉失养，出现手足麻木等症，属本虚标实证［8］。治以温经通络、益气养血、活血化瘀法。治疗方法多为中医内病外治、中药口服及针灸疗法等，而中医内病外治法具有用药方便、不良反应小、疗效显著的特点，减少了口服药对胃肠道刺激。中药外用泡洗为中医内病外治的主要方法，其在水化、加热条件下，局部皮肤组织渗透性增加，既可使药物直达疾病所在，又可活血化瘀，温经通络。根据奥沙利铂所致周围神经毒性中医发病机制及应用奥沙利铂后神经毒性反应遇冷加重的特点，我们主要以温经通络、益气活血、活血化瘀为法进行中药外用泡洗治疗。方中天麻、钩藤益气活血，舒筋止痛;黄芪补气养血;桂枝温经通络，振阳化气，有助黄芪达表而运行气血作用;当归、桃仁、丹参、红花养血，活血化瘀，通经止痛;三棱祛瘀行气止痛;伸筋草、威灵仙温经散寒，通络止痛，舒筋活血。诸药合用，通过加热、水化、四肢浸泡，药物通过皮肤渗透及足底反射刺激，可达益气活血、温经通络之效。而单纯温水泡洗，是在水的温热作用，刺激足部各穴位，促进气血运行，畅通经络，改善新陈代谢。

观察结果表明，治疗组治疗后神经毒性严重程度分级低于对照组(P＜0.05);治疗组治愈率、总有效率高于对照组(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。由此可见中药泡洗能有效治疗奥沙利铂所致周围神经毒性反应，降低周围神经毒性反应严重程度，改善患者生活质量。

中药外用泡洗可以成为一种治疗奥沙利铂所致外周神经毒性安全、有效方法，其具有用药简便、副反应小、疗效显著特点，能够有效治疗奥沙利铂所致周围神经毒性反应，改善患者生活质量，值得广大肿瘤科医生借鉴与推广。但目前缺乏大规模的临床实验研究，缺乏远期疗效观察，值得深入研究。

［1］ Shord SS，Bernard SA，Lindley C，et al.Oxaliplatin biotransformation and pharmacokinetics:a pilot study to determine the possible relationship to neurotoxicity［J］.Anticancer Res，2002，22(4):2301－2309.

［2］ Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et al.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures［J］.Semin Oncol，2002，29(5 Suppl 15):21－ 33.

［3］ 孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.5版.北京:人民卫生出版社，2007:258－259.

［4］ 刘新平，左明焕.中药泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性35例临床观察［J］.北京中医药大学学报:中国临床版，2012，19(5):23－26.

［5］ Webster RG，Brain KL，Wilson RH，et al.Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage－gated sodium channels［J］.Br J Pharmacol，2005，146(7):1027－1039.

［6］ Weickhardt A，Wells K，Messersmith W.Oxaliplatin－induced neuropathy in colorectal cancer［J］.J Oncol，2011，2011:201593.

［7］ 方灿途，孟金成，张华堂，等.双筋龙汤外用对奥沙利铂导致神经毒性的预防作用［J］.中国临床研究，2012，4(3):36－37.

［8］ 陈群伟，石倩玮，冯正权，等.从中医对麻木的认识浅析奥沙利铂神经毒性的病机［J］.中国中西医结合急救杂志，2012，19(3):177－179.