王 剑

遗传多态性表现为药物代谢酶、转运体、受体和药物靶标的多态性，是影响药物个体差异的先天因素。他克莫司（tacrolimus，FK506）是从链霉菌株发酵产物中分离出的一种大环内酯类抗生素，作为一种钙调神经磷酸酶免疫抑制剂，临床上被广泛用于肝肾等器官移植术后抗排异反应的治疗，但其疗效个体差异巨大，而基因多态性是影响FK506血药浓度的重要因素。因此，了解影响FK506相关的基因多态性对指导临床个体化用药具有重要意义。

FK506主要经细胞色素P4503A（CYP3A）酶代谢，吸收过程受CYP3A4、CYP3A5和多药耐药基因1 （multi－drug resistance gene 1，MDR1／ABCB1）编码的蛋白 P－糖蛋白（P－glycoprotein， P－gp）调节，转运过程主要与 P－gp 有关［1］。 CYP3A5、CYP3A4 和P－pg的基因表现高度多态性，不同的基因型对FK506 的疗效具有重要影响［2］。

1 CYP450遗传多态性对FK506代谢的影响

FK506吸收入血液后，主要通过细胞色素P450酶系的CYP3A亚家族代谢。CYP3A主要分布在肝脏和小肠，在人体内有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43共4种亚型，是参与药物代谢和口服药物首过效应的主要酶系［3］。FK506的代谢酶主要为 CYP3A4和 CYP3A5。

1．1 CYP3A4基因型对FK506代谢的影响 迄今，已有39个CYP3A4基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点被确定，其中与FK506 有关的主要是 CYP3A4＊1B （392A＞G），该位点突变的发生可能会影响代谢酶的活性，但其对FK506血药浓度的影响，目前的研究结果并不一致［4，5］。 中国人 CYP3A4 基因变异率非常低（≤2%），国内较少对其进行研究。侯明明等［6］检测了129例肾移植患者的CYP3A4＊18B基因型，比较了肾移植术后3个月内排除其他基因型间的显著差异，发现含突变基因型的患者其血药浓度／剂量 （C／D）值显著低于野生纯合子型患者。

虽然其突变发生频率极低，但只要有突变存在的可能，FK506的血药浓度就会受到影响。……