岑慧，李惠(深圳市龙岗区人民医院，广东深圳518172)

染料木素对肺部疾病治疗作用的研究进展

岑慧，李惠
(深圳市龙岗区人民医院，广东深圳518172)

摘要:染料木素属于异黄酮类化合物，为植物雌激素的一种，其化学结构与内源性雌激素相似。本文总结了染料木素治疗哮喘、非小细胞肺癌、肺损伤及肺动脉高压的相关资料，认为其治疗上述疾病的机制可能与雌激素胞膜及胞内受体结合发挥抗氧化、抗肿瘤、减轻炎症损伤及提高机体的免疫功能等有关。

关键词:肺疾病;染料木素;雌激素

染料木素主要存在于豆科植物，是一种生物合成的抗微生物毒素的前体，属于异黄酮类化合物，是大豆异黄酮复合物中最简单的一种。染料木素分子结构与17β-雌二醇类似，因此又被称为植物雌激素;其具有弱雌激素样作用，对肿瘤、骨质疏松具有防治作用，并且可以提高机体的免疫功能，广泛应用于制药、营养及保健品等领域。近年研究表明，染料木素在哮喘、非小细胞肺癌及肺损伤的治疗中有一定的肺保护作用。本文就染料木素对肺部疾病的治疗作用作一综述。

1　对哮喘的治疗作用

研究发现，在日常生活中调整饮食结构，增加大豆异黄酮的摄入有助于哮喘的控制［1］。国外一项大豆异黄酮摄入量对肺功能及哮喘控制影响的前瞩性、多中心研究结果显示，每天低、中、高水平摄入大豆异黄酮者，其基线一秒用力呼气容积( FEV1)分别为2.26、2.53及2.47 L，不摄入或低水平摄入者FEV1基线明显低于中、高水平摄入者。随访6个月，54%的不摄入或低水平摄入者出现哮喘控制不佳，包括吸入支气管扩张剂次数增多、必须全身使用糖皮质激素等;中、高水平摄入者分别为35%、40%［2］。

Kalhan等［3］研究发现，每天补充100 mg的染料木素，持续4周后，哮喘患者呼出气体中的NO比例增加18%，体外白细胞三烯C4合成下降33%，可能是与阻断p38有丝分裂原激活蛋白激酶和其下游区靶点MAPKAP-2磷酸化，从而阻断5-脂肪氧化酶膜转位有关。染料木素可抑制急性发作期哮喘患者外周血单个核细胞中NF-κB及TNF-α的高表达，从而减轻患者体内氧化应激反应，缓解哮喘症状［4］。染料木素能降低支气管哮喘豚鼠细支气管灌洗液中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞数目以及支气管哮喘豚鼠肺组织IL-4表达，下调肺组织中蛋白酪氨酸激酶JAK1的表达，从而阻断JAK/STAT信号传导途径抑制哮喘的炎症反应，预防支气管重塑［5］。

染料木素还与其他酪氨酸激酶抑制剂如金转

停、TyrphostinAG1478等一样，对气管上皮细胞生长具有抑制作用，且呈时间和浓度依赖性，能减少哮喘大鼠气道上皮下Ⅰ、Ⅲ型胶原沉积，对哮喘气道重构具有一定的防治作用。染料木素能通过抑制表皮生长因子受体的活化来降低气道黏蛋白MUC5AC的表达，抑制支气管哮喘豚鼠肺组织表皮生长因子诱导的酪氨酸磷酸化，减轻卵清蛋白诱导的气道高反应性，阻断酪氨酸激酶信号级联途径，对过敏性气道炎症有潜在的治疗价值［6～8］。

2　对肺癌的治疗作用

近年研究发现，某些食物及中药的化学成分具有抗肿瘤作用，其中大豆所含的大豆异黄酮类化合物因其毒性低、抗癌作用显著，逐渐引起人们的广泛关注。田甜甜等［9］研究发现，染料木素可引起小细胞肺癌H446细胞发生药物浓度相关性增殖抑制、凋亡增加以及G2/M期细胞周期阻滞，此过程伴随叉头框转录因子家族成员FoxM1及其靶基因survivin、cyclin B、cdc 25B的表达降低和p21表达增加，从而发挥抗肿瘤作用。

人肺腺癌细胞株A549细胞经染料木素处理3 d后，细胞穿透基底膜的能力受到抑制，侵袭能力下降;细胞聚合型骨架蛋白的聚合更明显，并且表现出一定的剂量依赖性，使细胞趋化运动能力降低;而A549细胞的基质金属蛋白酶-2( MMP-2)、MMP-9和基质金属蛋白酶组织抑制剂( TIMP-1)基因表达都有一定程度的上升，但TIMP-1的上升程度更为明显，提示染料木素可通过诱导TIMP-1基因表达增加来抑制A549细胞降解细胞外基质，起到抗肿瘤的作用［10］。Gadgeel等［11］发现，染料木素对非小细胞肺癌细胞系H1650、H1781和H3255均有抑制生长和加速凋亡的作用，且与gefitinib、erlotinib结合后，可增强两者的细胞凋亡作用，这种抗肿瘤作用可能是通过抑制表皮生长因子受体、pAkt、环氧化酶2 ( COX-2)和前列腺素E2( PGE2)的表达以及下调NF-κB来实现的。

3　对放射性及呼吸机相关性肺损伤的治疗作用

研究证实，染料木素具有广泛的生物学活性，能够有效地防护放射性肺炎，是一种值得深入研究的辐射防护剂［12］。研究表明，小鼠接受8 MV剂量的X线全胸照射后，给予200 mg/kg染料木素皮下注射，可有效减轻肺组织炎症及纤维化程度，并降低转化生长因子-β1( TGF-β1)和羟脯氨酸水平，达到与氨磷汀类似的疗效，具有明显的辐射防护作用［13］。预先给予染料木素可以使内毒素( LPS)诱导的急性肺损伤大鼠肺泡灌洗液中总蛋白及肺湿干重比降低，并显著降低LPS所致肺泡灌洗液中的中性粒细胞数目，降低肺泡灌洗液及肺组织匀浆髓过氧化物酶、丙二醛以及TNF-α的升高幅度，下调细胞间黏附分子-1 mRNA表达、上调肺组织血红素氧合酶-1 mRNA表达，达到减轻LPS诱导的大鼠急性肺损伤的效果［14，15］。

染料木素对呼吸机所致的肺损伤也具有较好的保护作用，其机制也可能与抑制效应细胞在肺组织的聚集、激活以及下调肺组织TNF-α表达有关［16］对分次放射治疗的C3H/HeJ小鼠给予染料木素，能减少小鼠50%的微核损伤、22%的巨噬细胞聚集和28%的胶原沉积，从而减轻放射性治疗所致的肺纤维化，同时对肺炎所致的呼吸频率和病死率增加也有一定降低作用［17］。

Calveley等［18］以接受18 Gy( 0.5 Gy/min)全肺放射的SD大鼠为研究对象，应用染料木素治疗28周后检测微核DNA损伤，并用免疫组化法检测肺组织IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β以及氧化应激产物( 8-OHdG)、丙二醛和胶原表达;结果发现肺炎期的呼吸急促症状能被染料木素改善，且致死现象延迟了50～80 d，炎性因子IL-1β、TNF-α和TGF-β和胶原表达明显降低，氧化应激反应程度减轻。28周后，在存活的大鼠中可见到DNA损伤保护现象，表明染料木素对放射性肺损伤具有一定保护作用，可降低肺纤维化程度，但是其对病死率无改善作用。该结果与Mahmood等［19］的研究结果大致相同。

4　对肺动脉高压的治疗作用

肺动脉高压是以肺动脉血压升高、肺血管重塑及右心室肥大为特征的一种疾病，其发病机制至今仍未完全明确，延缓肺动脉高压发展是其治疗的主要目的。张玉坤等［20］观察了低剂量［20 μg/( kg· d)］及高剂量［80 μg/( kg·d)］染料木素对野百合诱导的肺动脉高压大鼠肺组织的影响，发现两种剂量的染料木素均能降低大鼠平均肺动脉压和右心室肥厚指数，并改善野百合所致的肺小动脉内皮细胞损伤、平滑肌细胞增生及血红素氧合酶-1下降，且高剂量组改善更明显。提示染料木素能缓解野百合诱导的肺动脉高压，其机制可能与染料木素的雌激素样心血管保护作用有关。对于慢性栓塞性肺动脉高压，染料木素能减缓大鼠栓塞后的肺动脉高压、肺血管重塑及右心肥厚，其机制可能与上调肺组织一氧化氮合酶的水平有关。而对于慢性缺氧所致的肺动脉高压，染料木素能减轻慢性缺氧性大鼠肺动脉管壁增厚及血管腔狭窄程度，降低肌型动脉百分比，并

明显下调肺动脉平滑肌增殖细胞核抗原的表达;提示染料木素可以显著抑制慢性缺氧性肺血管结构的改建，此机制可能与染料木素抑制酪氨酸激酶的活性有关［21］。

综上所述，染料木素对肺部疾病治疗作用的研究已从组织学逐渐深入到细胞、分子和基因水平，显示染料木素能多方面、多靶点、通过不同机制起到治疗肺部疾病及保护肺组织的作用，但目前研究多集中在动物模型或体外细胞实验方面，临床研究大多处于前期阶段，对染料木素的体内临床研究仍需要进一步广泛、深入的探索，以期得到更多有价值的信息。

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·经验交流·

收稿日期:( 2014-12-07)

基金项目:深圳市科技研发资金知识创新计划项目( JCYJ2014041412 3607244)。

文章编号:1002-266X( 2015) 32-0105-03

文献标志码:A

中图分类号:R563

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.32.045