蔡天志 辛宏 张科林 李朝兰 刘子林 张安吉

冠心病是当今社会最常见的一种心脏病，它严重危害人类的健康。冠心病患者冠脉病变的严重程度主要决定于冠状动脉斑块的稳定性，而非斑块的大小。不稳定斑块破裂是冠心病患者发生急性心脏事件的主要病理基础。卵泡抑素样蛋白1(follistatin-like protein 1，FSTL-1)是一种细胞外基质糖蛋白［1］，既往研究显示FSTL-1与关节炎、肿瘤方面有密切关系［2，3］。近期基础研究证实，FSTL-1是由心肌细胞分泌的一种分泌蛋白，在心肌缺血、心脏压力负荷持续增加等情况下，心肌细胞中FSTL-1水平明显上调，同时FSTL-1的高水平表达能够保护心肌细胞，减少1心肌细胞因缺血再灌注而诱导的凋亡［4，5］。上述研究提示 FSTL-1可能与心血管疾病有密切关系。本研究将测定冠心病患者血清FSTL-1水平，探讨其变化的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从2012年10月至2013年12月西安医学院第一附属医院心血管内科住院患者中，选取冠心病患者184例，其中男102例，女82例;年龄33～80岁，平均年龄(68±10)岁。根据WHO诊断标准将其分为稳定型心绞痛组患者(SAP组，n=72)，不稳定型心绞痛组(UAP组，n=59)，急性心肌梗死组(AMI组，n=53)。选取冠脉造影结果阴性的患者62例做为对照组。冠心病组定义为年龄18～80岁，冠脉造影明确有1支或多支血管狭窄≥50%。排除妊娠期女性;单纯冠脉痉挛导致的变异性心绞痛;心脏瓣膜病、心肌病患者;慢性心功能不全，心脏射血分数小于40%;白血病、多发性骨髓瘤、慢性结肠炎、甲状腺疾病、感染性疾病、免疫性疾病(如结缔组织病和风湿性疾病)、急慢性肝肾疾病、恶性肿瘤等患者。4组一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 4组一般资料比较

1.2 观测指标 研究对象均于入院第2天清晨，空腹采集肘静脉血 5 ml，常温静置 30 min，3 000 r/min，离心10 min，分离血清，于-80℃冰箱保存。血清 FSTL-1的测定采用ELISA法，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司。操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 冠脉造影检查 冠脉造影术采用经桡动脉入路，多个体位投照。同时由2位有经验的心内科医师采用目测直径法判定冠脉狭窄程度，

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以表示，2组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析;计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组血清FSTL-1水平在对照组及冠心病患者中的比较 结果显示冠心病组FSTL-1水平［(14.5±2.9)μg/L］较对照组［(6.1±2.6)μg/L］明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 4组血清FSTL-1水平比较 SAP组FSTL-1水平较对照组有升高，但差异无统计学意义(P＞0.05);UAP组FSTL-1水平较对照组及SAP组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05);AMI组FSTL-1水平较对照组、SAP组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，较UAP组有升高趋势，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2对照组、SAP、UA、AMI组间FSTL-1水平比较±s

表2对照组、SAP、UA、AMI组间FSTL-1水平比较±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05;与SAP组比较，#P ＜0.05

观察指标 对照组(n=62)SAP组(n=72)UAP组(n=59)AMI组(n=53)FSTL-1(μg/L) 6.1±2.6 6.9±2.4 18.6±3.2*# 20.38±3.06*#

3 讨论

冠心病的发病基础是冠状动脉的粥样硬化，目前在我国，冠心病的的发生率和病死率有逐年增高的趋势。而急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的一种严重临床类型，具有发病急、致死率高的特点，其主要病因是不稳定斑块发生破裂，导致血栓形成，造成冠状动脉内阻塞。ACS主要包括UAP、非ST段抬高性心肌梗死和 ST段抬高性心肌梗死。

FSTL-1是由心肌细胞分泌的一种分泌性蛋白，显著表达在心脏、胎盘、前列腺、卵巢、小肠等部位，它有着多种生理功能，包括细胞增殖、凋亡、免疫反应及内分泌功能等［6］。Ouchi等［7］研究发现，给心肌缺血的小鼠注射腺病毒载体介导的FSTL-1后，结果显示凋亡心肌细胞减少。Ogura等［8］的研究结果显示，给心肌缺血再灌注损伤模型小鼠注射重组人FSTL-1蛋白后，可使小鼠的心肌梗死面积减少，心肌凋亡和炎性反应程度下降，并且改善了心功能。而Widera等［9］研究显示，在ACS患者中，血清FSTL-1水平较正常对照组明显升高，是ACS患者死亡的独立危险因素。以上证据提示，FSTL-1可能作为心肌细胞分泌的保护性因子，在抗心肌细胞凋亡、促进血管再生以及降低心肌再灌注损伤等方面发挥重要作用。

本研究结果显示，在冠心病患者血清中，FSTL-1水平较对照组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。进行亚组分析后发现，SAP组患者FSTL-1水平较对照组有升高趋势，但差异无统计学意义(P＞0.05)，而在急性冠脉综合征(AMI组、UAP组)患者中，FSTL-1水平较对照组及SAP组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。这与国外 Widera 等［9，10］的研究相一致。由于急性冠脉综合征是冠状动脉内不稳定或易损斑块破裂所致，而本研究发现FSTL-1水平在SAP患者中无明显升高，但在急性冠脉综合征患者中明显升高，因而我们推测FSTL-1水平可能在斑块不稳定期明显升高，而在斑块稳定期升高不明显，其原因可能为FSTL-1对心肌急性缺血损伤反应性升高所致。因而我们推测FSTL-1水平可能对预测斑块的稳定性有一定价值，在准确进行冠心病的危险分层、及时诊治ACS方面发挥重要作用。

综上所述，血清FSTL-1水平可能与冠状动脉粥样硬化密切相关。血清FSTL-1可能成为一项新型生物标志物，在评估冠脉斑块的稳定性方面，有重要的临床意义。

1 Hambrock HO，Kaufmann B，Muller S，el al.Structural characterization of TSC-36/Flik:analysis of two charge isoforms.J Biol Chem，2004，279:11727-11735.

2 Ehara Y，Sakurai D，Tsuchiya N，et al.Follistatin-related protein gene(FRP)is expressed in the synovial tissues of rheumatoid arthritis，but its polymorphisms arenot associated with genetic susceptibility.Clin Exp Rheumatol，2004，22:707-712.

3 Sreekanth PR，Ramona B，Katyayni V，et al.Novel Glioblastoma Markers with Diagnostic and Prognostic Value Identified through Transcriptome A-nalysis.Clin Cancer Res，2008，14:2978-2987.

4 Oshima Y，Ouchi N，Sato K，et al.Follistatin-like 1 is an Akt-regulated cardioprotective factor that is secreted by the heart.Circulation，2008，117:3099-3108.

5 Takehara-Kasamatsu Y，Tsuchida K，Nakatani M，et al.Characterization of follistatin related gene as a negative regulatory factor for activin family members during mouse heart development.J Med Invest，2007，54:276-288.

6 徐艳，程晓曙.卵泡抑素样蛋白与心血管疾病.中华心血管病杂志，2011，39:973-976.

7 Ouchi N，Oshima Y，Ohashi K，et al.Follistatin-like1，a secreted muscle protein，promotes endothelial cell functionand revascularization in ischemic tissue through a nitric-oxide synthase-dependent mechanism.J Biol Chem，2008，283:32802-32811.

8 Ogura Y，Ouchi N，Ohashi K，et al.Therapeutic impact offollistatin-like 1 on myocardial ischemic injury in preclinical models.Circulation，2012，126:1728-1738.

9 Widera C，Horn-Wichmann R，Kempf T，et al.Circulating concentrations of follistatin-like 1 in healthy individuals and patients with acute coronary syndrome as assessed by an immunoluminometric sandwich assay.Clin Chem，2009，55:1794-1800.

10 Widera C，Giannitsis E，Kempf T，et al.Identification of fol-listatin-like 1 by expression cloning as an activator of thegrowth differentiation factor 15 gene and a prognostic biomarker in acute coronary syndrome.Clin Chem，2012，58:1233-1241.