张玉芳 李红杰 刘欢

微栓子(MES)的主要成分是气泡、脂肪、血小板和纤维蛋白，并且血小板、脂质是颅内动脉的固体MES的主要成分，也是动脉硬化斑块形成的主力军。在中国缺血性卒中的重要原因之一就是颅内动脉粥样硬化性狭窄，约50%的中国人发生脑卒中事件都与颅内动脉粥样硬化狭窄相关［1］。缺血性卒中亚型(CISS)分型中提示，在五个亚型中动脉粥样硬化性脑梗死(ASCI)比例最高，也能证实颅内动脉粥样硬化引起的动脉狭窄是缺血性疾病的主要原因。颅内动脉狭窄可分为症状性和无症状性颅内动脉狭窄。目前对症状性颅内动脉血管狭窄MES的研究［2-5］很多，MES阳性的脑梗死和(或)TIA患者近期缺血性脑血管事件复发率高，MES与血小板数量及血管狭窄程度相关，MES在评价斑块稳定性及卒中风险及抗血小板治疗效果等方面具有重要意义。频发的MES也是再发卒中的一个独立危险因素。经颅多普勒(TCD)是目前唯一可以实时监测MES的工具［6］，可以无创地监测到MES的通过，并且可以对颅内动脉狭窄患者的斑块易损性进行评估。通过MES监测来评价抗血小板药在有大血管病变患者中的疗效已经被许多研究所认可。高血压、糖尿病、高脂血症这些危险因素引起的颅内动脉粥样硬化性狭窄最终导致的脑卒中发生率呈逐年增加的趋势，只有长期有效地治疗延缓或逆转颅内动脉粥样硬化性血管狭窄，才能有效降低脑卒中发生率。无症状性颅内动脉狭窄者MES阳性率很低［1］，我们对MES阳性的症状性颅内动脉狭窄患者进行了一项前瞻性随机对照研究，在阿司匹林等相关治疗的基础上同时口服阿托伐他汀，观察3个疗程后MES数量及MES阳性率，分析并评估阿托伐他汀对微栓子的影响，他汀类药可以阻断动脉粥样硬化进展，并能更多逆转斑块，验证了TCD可以客观地评价他汀类药在缺血性卒中二级预防中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年5月至2014年5月来我院就诊检查并诊断为症状性颅内动脉狭窄的患者54例，男18例，女36例;年龄53～72岁，平均年龄(61.32±6.78)岁。所有患者均记录性别、年龄等人口统计学资料。入选标准:(1)仅有高血压、糖尿病、高脂血症动脉粥样硬化危险因素之一;(2)TCD超声经颞窗检测大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)，经枕窗检测椎动脉(VA)、基底动脉(BA)，其中一条或者多条血管狭窄并经CTA或MRA证实，且狭窄程度＞50%的中重度狭窄;(3)TCD超声，MES监测检出阳性。排除标准:(1)有其他原因的栓子，如心源性、血液源性、肾源性等;(2)肿瘤患者;(3)有他汀类药物过敏史者;(4)颞窗、枕窗暴露不清，信号不稳影响监测者。所有受试患者均自愿签署知情同意书。

1.2 检测方法 采用德国DWL公司生产的彩色TCD检测仪，由有经验的TCD医师操作，探头频率2 MHz，经颞窗进行MCA、ACA、PCA筛查，经枕窗进行VA、BA筛查，相关研究表明不同血管的形态特征不完全相同，根据各类动脉的声频、频谱形态、平均血流速度(Vm)、血管搏动指数(PI)及阻力指数等，并经颈动脉彩超、CTA或MRA证实确诊为颅内动脉一条或多条血管狭窄的患者进行MES监测。采用TCD的MES监测软件，首先进行常规TCD检测，找到病变狭窄动脉再进行监测，用2 MHz双深度探头获取受检动脉最佳信号并固定探头，减少移动及外界刺激。采样深度为45～60 mm，时间为45 min进行监测。参照我国诊断标准:短时程＜300 ms、信号强度≥ 3 dB背景信号，具有多频特点，多数呈单向性，高频部分单方向，低频部分有时可呈双向，伴有低沉噼啪音，双深度的时间差无法计算。检测时操作人员持续监视并记录MES数量，监测结束后将所有记录的异常信号在脱机状态下重新进行鉴别，并由有微栓子监测经验的医师对系统记录进行分析比较。3周后采用同样方法进行MES监测并统计分析，进行两次结果的比较。

1.3 分组治疗 采用随机数字表法将符合标准的54例患者随机分为安慰剂组(对照组)20例和阿托伐他汀组(治疗组)34例。治疗组给予阿司匹林肠溶片100 mg，口服，睡前1次，阿托伐他汀钙20 mg，口服，1次/d;对照组给予阿司匹林肠溶片100 mg，口服，睡前1次，安慰剂20 mg，口服，1次/d。2组同时给予相应基础病的常规治疗，除外其他降脂药物应用。尽量保证实验环境相同。

1.4 随访 对研究对象进行随访，记录坚持服药情况，有无脑缺血事件发生。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状性颅内动脉狭窄的分布特点 54例受检者，共检测出94条狭窄动脉，其中MCA 41.49%(39例)，ACA 12.76%(12 例)，PCA 19.15%(18 例)，VA 15.96%(15例)，BA 10.64%(10例);MCA狭窄所占比例最大。

2.2 MES监测结果及药物对MES的影响 治疗前对照组MES数量与治疗组差异无统计学意义(P＞0.05);治疗3个疗程后，对照组MES阳性率与治疗组差异无统计学意义(P＞0.05)，但对照组MES数量显著多于治疗组(P＜0.05)。见表1。

表1 阿托伐他汀治疗前后MES比较

2.3 治疗组阿托伐他汀治疗对三种危险因素的影响

治疗组糖尿病、高血压、高脂血症三种危险因素在阿托伐他汀的治疗下，MES的数量及阳性率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 糖尿病、高血压、高脂血症基础下的MES数量和阳性率比较

2.4 随访结果 2组患者随访时间均为21 d，且在随访时间内遵从医嘱，均未发生脑血管意外事件。

3 讨论

MES的有效成分包括气泡、脂肪以及血小板和纤维蛋白，而造成缺血性卒中的栓子大多由血凝块、血小板、纤维素、脂肪、胆固醇颗粒等构成。1990年Spencer等［7］发现TCD可以检测到MES，即在血流中通过的血小板或血栓碎片等固体颗粒，形成血流频谱中短暂的单方向的高强度的血流信号。有关学者对62例无症状的颈内动脉狭窄(50% ～99%)的斑块进行分析后认为回声不均匀、形状不规则的溃疡型斑块比回声均匀、形状规则的斑块更易产生MES。许多研究均已证实不稳定斑块是脑梗死发病的主要危险因素之一［8-10］。不稳定斑块会造成动脉狭窄，由于斑块脱落导致颅内远端小血管动脉到动脉的栓塞，不稳定动脉粥样硬化斑块的存在是MES发生的最重要的原因之一，MES的出现也极大程度的提示不稳定动脉粥样硬化斑块的存在。MES是动脉粥样硬化斑块易损性的危险信号，MES阳性说明患者存在活动性栓子。这些都证明了MES与动脉狭窄密切相关。在中国人群中，颅内动脉狭窄或闭塞较颅外动脉多见，最常见为MCA狭窄［1，11，12］与本研究发现相符，颅内各动脉的血管狭窄发生率有所不同，其中MCA发生率最大，在MCA狭窄患者中若存在MES，则动脉-动脉栓塞的可能将更大［13］。导致MCA最易受累的原因尚不清楚，有的研究阐述可能与解剖学特点有关［14］，也可能与血流动力学有关。MES阳性率随着颅内外动脉狭窄程度的增加而上升［15］。

MES监测操作简单、无创、经济、安全和可重复性强，对鉴别MES的来源、栓子的数量、判断栓子的影响和作用有重要意义。随着对MES的深入研究以及监测技术的不断完善，MES监测技术已经广泛应用于临床。在脑卒中、动脉狭窄、冠脉系统、动脉手术、药物评价和手术疗效中都有广泛应用。为卒中的临床诊断、发病机制、治疗方案的制定以及预防提供有价值的依据［16］。影响 MES 监测的因素很多［3］:(1)操作因素:延长监测时间、重复多次监测MES阳性率可提高;(2)MES的监测时限:距患者发病时间越近，MES监测阳性率越高;(3)仪器因素:监测仪器对MES的相对强度阈值高，MES的阳性率则降低;(4)颅内外动脉狭窄的严重程度:狭窄程度越高MES阳性率越高;(5)药物影响:服用抗血栓药物治疗后进行监测会降低MES阳性率。这些因素可能对实验结果产生一定误差。无症状性颅内动脉狭窄组低于症状性颅内动脉狭窄组，MES与血管狭窄程度相关［1］，中重度狭窄及症状性颅内动脉狭窄的MES阳性率比轻度狭窄及无症状性颅内动脉狭窄的MES阳性率高。本研究中选取的是＞50%狭窄属于中度以上症状性颅内动脉狭窄，使实验结果准确性更高。

他汀类药物己成为近代抗动脉粥样硬化的一线用药。本研究发现在抗血小板药物及相关基础病治疗的基础上联合阿托伐他汀药物治疗，MES数量明显减少，MES阳性率却无明显变化。他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用表现在以下几个方面:(1)降低胆固醇、降血脂:由于LDL是促进动脉粥样硬化过程最重要的血脂成分，因此阿托伐他汀可以延缓动脉粥样硬化过程。(2)可稳定斑块:①降低血中LDL水平，缩小斑块内脂核，使内皮细胞增加，从而加固斑块纤维帽。②可使剂量依赖性的血管平滑肌细胞增殖和迁移受到直接抑制，诱导细胞凋亡，从而抑制动脉粥样硬化的发生、发展。(3)可使血浆纤维蛋白原的含量、血小板的活性降低，血小板活性物质的释放得到抑制，将自身作为抗凝物从而改善血液的高凝状态，血液粘稠度会明显降低，斑块也随之得到稳定。稳定斑块的作用稳固了MES的来源，进而减少了MES的数量。本研究发现，实验期间阿托伐他汀治疗下MES数量都有显著变化，与其他文献报道相符合，他汀类药物具有良好的降脂、抗炎、稳定斑块、改善血管内皮功能等作用，对高血压、糖尿病导致的动脉粥样硬化性缺血性脑卒中都有一定治疗效果。以高血压、糖尿病和高脂血症为基础的颅内动脉狭窄在阿托伐他汀的治疗下，三者的效果没有显著差异，可能与服用药物时间、药物剂量有关系，需要进一步研究。

综合以上我们可以得出这样的结论，抗血小板治疗的阿司匹林与阿托伐他汀合用可以明显减少MES数量，一方面可以作为评价抗血小板药物治疗和降脂药物治疗疗效的一个可靠的独特指标，另一方面阿托伐他汀联合抗血小板治疗可以对颅内大动脉粥样硬化性缺血性卒中进行预防。人们对颅内动脉粥样硬化性狭窄重视程度越来越高，尽早准确发现颅内动脉狭窄，可以早期进行针对性的治疗，对颅内动脉狭窄相关性卒中起到二级预防的作用，减少脑卒中发生，提高人们的生活质量，减轻社会压力。关于实验时间的影响，本研究随访时间仅为21 d，样本量相对小，结果可能会有偏差，故有待进一步延长随访时间和增大样本量进行更深入的临床试验研究，才能得出更有力可靠的依据。当然也有一些问题需要进一步探讨，比如对具体的阿托伐他汀的合适剂量、给药时机、疗程、对不同危险因素造成的颅内动脉狭窄的疗效有无差别等问题的分析研究。

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