骆利元，冯 斌

（1.浙江中医药大学附属第二临床医学院，浙江杭州 310053； 2.浙江省立同德医院，浙江杭州 310012）

泌乳素（prolactin，PRL）又名催乳素，是由脑垂体前叶的PRL细胞合成和分泌的一种多肽激素，它对人体乳腺发育、泌乳的形成及卵巢功能调节具有重要的影响。PRL病理性升高时会出现溢乳、月经紊乱、性功能低下等症状。各种原因引起外周血清PRL水平持续高于 25μg/L（男性高于 20μg/L）时称为高泌乳素血症（HPRL），临床发病率在 0.5%左右［1］，女性明显高于男性。HPRL是精神疾病治疗过程中常见的不良反应，以往精神科医生经常忽略对PRL的检测，甚至将出现闭经作为女性精神分裂症患者药物治疗的一个有意义结果，对抗精神病药致HPRL的研究并不充分［2-4］。目前，对于抗精神病药物所致HPRL的治疗仍以西医治疗为主，中医药对治疗该病具有独特优势，在未来的医疗领域存在广阔的发展空间。

1 泌乳素的生理功能

PRL呈脉冲式分泌，其合成与分泌受中枢神经系统（CNS）下丘脑多巴胺能神经介质和PRL-IH张力性抑制性调节［5-6］。PRL水平随着人体生理变化或在应激时有较大的波动，但健康人（妊娠妇女除外）血清PRL水平最高值一般不会高于正常值［5］。PRL对人类具有重要意义，可以促进乳腺分泌组织的生长帮助乳汁的合成与分泌、调节卵巢功能促进黄体酮的分泌、调节性腺促进睾酮生成［6］。另外，PRL还和自身免疫相关，研究发现PRL能与B、T淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞受体相结合达到调节细胞的功能［7］。

2 高泌乳素血症

引起HPRL的原因有很多，通常可以分为生理性、病理性、医源性和特发性。例如怀孕、哺乳、应激刺激、泌乳素瘤、多巴胺受体阻断剂的应用或者下丘脑－垂体功能紊乱。生理性HPRL会出现PRL暂时性升高，但升高程度不明显，维持时间较短，不引起相关病理症状。当PRL病理性升高时，对人的生育功能会产生很大影响。女性PRL轻度升高时可引起黄体功能不足，可能导致反复自然流产的发生；当血清PRL持续升高后，可导致卵泡发育及排卵障碍，临床上表现为月经紊乱或不孕症［7-8］。对于男性而言，HPRL可以导致性功能障碍、生精能力减退，出现男性不育［8-9］。此外，HPRL还会导致乳汁分泌、体重增加等躯体症状。长期存在时还可导致患者骨密度减低，男性第二性征减退［9-10］等，同时还增加了女性乳腺癌的发病风险，对患者的身心产生巨大的摧残［6，10］。

3 抗精神病药物所致高泌乳素血症

HPRL是抗精神病药物应用中十分常见的问题［8］，研究显示在精神疾病治疗过程中HPRL的发生率为25%～89%不等［11-13］。Gilmore J等［14］研究发现，402例接受典型抗精神病药物或利培酮治疗至少3个月的精神分裂症患者中，有59%的女性患者和42%的男性患者血清PRL水平超过正常值范围的上限。Melkersson K［13］曾报告因使用利培酮而出现HPRL的概率能够达到89%，44%的患者有临床症状。PRL由受下丘脑双重调节的垂体前叶的泌乳细胞分泌。当下丘脑结节漏斗束系统和垂体PRL细胞的多巴胺D2受体被阻断时，PRL细胞的分泌作用被减弱，PRL水平随之升高［4］。典型抗精神病药物通过阻滞大脑的中脑边缘区和中脑皮质的多巴胺D2&D4受体发挥抗精神病作用［5，15］。许多抗精神病药物需抑制70%以上的多巴胺受体才能达到预期疗效。Tsuboi T等［16］对CATIE数据库中的481名使用抗精神病药物治疗精神分裂症的患者进行分析发现，患者血清中PRL含量和多巴胺D2受体结合率有着显著的相关性。调查发现，典型抗精神病药物如吩噻嗪类、硫杂蒽类和丁酰苯类，其抗精神病药物效能基本和PRL升高程度一致［17］。非典型抗精神病药物对多巴胺D2受体的影响特点不尽相同，对PRL分泌的影响程度也不同。Liu Jianjun等［18］将80例首发的精神分裂症患者分别采用利培酮和喹硫平治疗进行为期一年的随机对照研究，发现使用利培酮治疗的患者往往伴有HPRL，然而接受喹硫平治疗的患者这并未出现这一现象。一项Meta分析显示，帕利哌酮治疗精神分裂症总体疗效与利培酮相当，但HPRL发生率显著低于利培酮组［19］。

4 抗精神病药物所致高泌乳素血症的治疗

4.1 西医治疗

HPRL是精神科医生不得不面对的临床难题之一。通常采用药物治疗，多为多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、卡麦角林、喹高利特等。另外也会通过降低治疗所用的抗精神病药物剂量或者换用其他不引起HPRL的抗精神病药物的治疗方法。但不同的治疗方案都存在着一定的缺陷，目前尚未找到一种能够完美解决这一临床问题的方法。

溴隐亭是目前治疗抗精神病药物所致HPRL的最常使用药物，为麦角胺的一种衍生物，有显著的多巴胺激动剂特性。研究显示，溴隐亭治疗HPRL有效率为73.5%［20］，对抗精神病药物所致的HPRL的有效率达60%，但20%的分裂症患者服用溴隐亭后精神症状加重［21］，使溴隐亭在抗精神病药物所致HPRL的治疗应用方面受到限制。服用溴隐亭后的主要不良反应有呕吐、胃肠道出血、眩晕、嗜睡、头痛、便秘等［22］，为减少不良反应的发生，临床医生一般从低剂量开始用药逐渐加量至临床疗效用量，但是仍有约12%的患者因不良反应无法耐受此药［23］。此外，溴隐亭的半衰期相对较短，患者需要每天服药2～3次。新型的溴隐亭长效注射剂半衰期长，注射1次可以维持28d，而且不会出现胃肠道功能紊乱。但是该注射剂禁忌证较多，经济成本高，目前无法作为常规治疗方案使用。

卡麦角林是麦角生物碱衍生物，可以长效激动多巴胺受体，对垂体PRL细胞多巴胺受体有高度的选择性和亲和力。对于因服用抗精神病药物所引起的HPRL，女性患者服用卡麦角林后能够显著地降低血清PRL水平，男性患者效果不十分明显。调查中还发现，许多精神疾病患者抱怨使用卡麦角林后带来的副反应，如失眠、情绪激动和/或幻想加重［24］。卡麦角林能够降低女性精神分裂症患者中的PRL水平，但是由于它的副作用，卡麦角林并不适合广泛用于抗精神病药物所致HPRL的治疗。

4.2 中医治疗

HPRL属于西医诊断，在中医古籍中并没有其对应疾病的相关记载，根据其临床表现，可以大致将HPRL归类于中医“月经过少”“不孕”“乳癖”等范畴，其病因病机目前尚无统一认识。中医理论认为乳汁、经血皆为气血所化生，脾胃为其生化之本，肾主生殖，为月经之本，其正常的生理功能均依赖于肝的疏泄。HPRL的核心病机为冲任失调、肝气郁结，治疗时以调和冲任、疏通气机为重。肝郁气滞时影响到肝的正常疏泄，肾-天癸-冲任-胞宫轴失衡，导致本病发生。治疗多以疏肝为主，或解郁，或健脾，或补肾［25］。中医药在治疗HPRL方面具有其独特优势，常使用的经典方剂包括芍药甘草汤、丹栀逍遥散、当归芍药散等，另外还有很多医家根据临床经验采用自拟方剂，均有较好的临床疗效［26］。现代临床研究发现，使用中医药治疗抗精神病药物所致HPRL同样具有较好的疗效［27］。Yamada K 等［28］通过对 20例长期服用抗精神病药导致HPRL的男性精神分裂症患者进行研究，发现该20例患者服用芍药甘草汤7.5mg/d后PRL水平下降显著，其中5例患者的PRL水平降低了50%。有个案报道1例有2年精神分裂症病史的女性患者使用利培酮后产生HPRL，临床表现为闭经，在服用芍药甘草汤3w后月经恢复正常，并且精神症状没有异常波动［29］。向小妹等［30］对 92例因服用利培酮导致HPRL的精神病患者采用芍药甘草汤进行治疗，发现治疗后患者的血清PRL水平明显下降。

目前精神科用药所致HPRL受到了越来越多的关注，西药治疗虽能达到一定的效果，但是由于其所产生的不良反应使得其在临床上广泛应用受到限制，这也促使了众多专家学者将研究方向转向中医药治疗。目前关于中医药治疗HPRL的研究仍相对较少，且没有很好地对其治疗效果及其安全性进行综合评价，同时还存在着辨证分型、疗效判断不统一等不足，因此还需深入对本病的认识，并指导临床以期达到更好的治疗效果。

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