华　琨, 谷鸿秋

(1. 首都医科大学附属北京安贞医院 心外科, 北京, 100029;

2. 首都医科大学附属北京天坛医院 北京, 100050)

依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架临床安全性和有效性的比较研究

华琨1, 谷鸿秋2

(1. 首都医科大学附属北京安贞医院 心外科, 北京, 100029;

2. 首都医科大学附属北京天坛医院 北京, 100050)

摘要:目的关于依维莫司和佐他莫司药物洗脱支架的安全性和有效性一直存在着争议，不同随机对照临床试验(RCT)和观察性研究的结果大相径庭。本研究旨在通过系统综述和荟萃分析的方法比较依维莫司和佐他莫司两类药物洗脱支架的安全性和有效性，为今后临床实践提供指导。方法通过Pubmed，Embase和Cochrane数据库以及Clinicaltrials.gov网站检索了2015年3月之前所有相关文献和摘要。安全性终点事件包括：重大心血管不良(MACE)事件、全因死亡率、非致死性心肌梗死、支架内血栓形成。有效性终点事件包括：靶血管再血管化治疗、靶病变再血管化治疗、靶血管失败率、靶病变失败率。随访时间均大于等于12月。结果最终分析数据来源于8个RCT试验(11 778例患者)和26个观察性研究(34850列患者)。在RCT试验中，依维莫司和佐他莫司药物洗脱支架的安全性和有效性未见明显差异。结论在RCT研究中，依维莫司和佐他莫司药物洗脱支架的安全性和有效性未见明显差异，而在观察性研究和全部数据集合组中，依维莫司药物洗脱支架的安全性和有效性优于佐他莫司药物洗脱支架。对于随机对照临床试验和观察性研究的结果差异有待于进一步研究。

关键词:依维莫司; 药物洗脱支架; 安全性; 有效性; 荟萃分析

众多循证医学证据表明第二代药物洗脱支架(DES)与第一代支架或裸金属支架相比具有相似的临床安全性和有效性[1], 因此被认为是临床上开展经皮冠状动脉介入手术(PCI)的首选之一。依维莫司和佐他莫司药物洗脱支架是已获美国FDA审批的目前临床上使用最为广泛的两种二代支架。迄今为止，国内外开展了大量临床随机对照试验(RCT)和观察性研究比较依维莫司和佐他莫司药物洗脱支架短期和中长期的安全性和有效性。然而，相关研究结果存在着一定的差异[2-7]。因此，本研究旨在通过系统综述和荟萃分析的方法来全面地比较依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架的安全性和有效性，为今后临床实践提供指导。

1资料方法

1.1　入选标准

通过Pubmed, Embase和Cochrane数据库以及Clinicaltrials.gov网站检索了2015年3月之前所有已发表或未发表的相关文献全文或摘要。检索关键词包括：“everolimus-eluting stent” or “everolimus”, “zotarolimus-eluting stent” or “zotarolimus”。纳入的研究需满足下列条件: ① 随机对照试验或观察性研究比较依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架的安全性和有效性; ② 随访时间至少12个月; ③ 研究终点是本项荟萃研究所关注的。

1.2　研究终点

安全性终点事件包括：重大心血管不良事件(MACE)、全因死亡率、非致死性心肌梗死、支架内血栓形成。有效性终点事件包括：靶血管再血管化治疗、靶病变再血管化治疗、靶血管失败率、靶病变失败率。

1.3　文章入选和研究质量评价

两位研究者独立评价了研究的入选性、偏倚的风险和分别进行了数据提取。如出现分歧则与第三位研究者进行讨论再得出统一的意见。对于RCT试验，研究的偏倚风险由Cochrane推荐的方法进行评估。

1.4　统计学方法

风险比(RR)和95%置信区间(CI)应用于本项荟萃分析研究中。Cochrane检验评估各研究间的异质性。计算I2统计量，当I2 < 50%时，使用固定效应模型(Mantel-Haenszel法)，当I2 ≥ 50%时，使用随机效应模型(DerSimonian和Laird method)[8]。漏斗图评估发表偏倚，Egger线性回归检验漏斗图的对称性,P<0.10认为不对称[9]。双侧检验P<0.05具有统计学意义。所有统计分析均采用Stata 12.0进行。

1.5　敏感性分析

为了确定研究结果的可靠性，本研究进行了一系列的敏感性分析。根据研究类型(RCT试验或观察性研究)进行了亚组分析。另外，根据文献类型(摘要或全文)、研究结果类型(未调整或调整的结果)、随访时间(1年或大于1年)分别进行了亚组分析。

2结果

2.1　研究入选

最终8项RCT试验[2, 4-6, 10-13]和26项观察性研究[3, 7, 14-29]满足本研究入选标准。其中有16项研究仅有摘要无全文，包括1项RCT研究[11]和15项观察性研究[3, 7, 14, 19, 23-24, 26, 28-29]。对于某些大型的研究，比如TWENTE研究、RESOLUTE ALL Comers研究和KAMIR研究, 一年的结果以及最近的结果被纳入到最终分析中。对于中长期安全性和有效性的评价，2年或是更长时间的随访结果被纳入到补充分析中。另外，基于Cochrane推荐的评价发表偏倚的工具，本项荟萃分析研究纳入的大部分随机对照研究发表偏倚风险较小。

2.2　安全性

对于MACE事件, 5项RCT试验的结果提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RR: 0.89, 95%CI: 0.57～1.07,P=0.214)。但是16项观察性研究的结果却提示依维莫司药物洗脱支架可以明显减少MACE事件的风险(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)。集合5项RCT和16项观察性研究的数据的随机效应模型结果也提示依维莫司药物洗脱支架可以减少MACE事件的风险(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)。对于全因死亡率, 4项RCT研究结果(RR: 1.03, 95%CI: 0.69～1.55,P=0.884)和10项观察性研究(RR: 0.75, 95%CI: 0.56～1.01,P=0.058)的结果均提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异。全部数据分析结果也提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RR: 0.84; 95%CI: 0.65～1.08,P=0.168)。

对于心肌梗死，4项RCT研究结果(RR: 0.95, 95%CI: 0.80～1.12,P=0.533)和11项观察性研究(RR: 0.86, 95%CI: 0.65～1.14,P=0.292)的结果均提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异。全部数据分析也提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RR: 0.92, 95%CI: 0.80～1.07,P=0.268)。

对于支架内血栓形成，3项RCT试验的结果提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RR: 0.84, 95%CI: 0.55～1.26,P=0.390)。但是10项观察性研究的结果却提示依维莫司药物洗脱支架可以减少支架内血栓的形成(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)。总的结果也提示依维莫司药物洗脱支架可以减少支架内血栓的形成(RR: 0.66, 95%CI: 0.52～0.83,P<0.001)。

2.3　有效性

对于靶血管再血管化，3项RCT研究结果提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RR: 0.98; 95%CI: 0.80～1.12,P=0.887)。但是，8项观察性研究结果提示依维莫司可以明显减小靶血管再血管化的风险(RR: 0.61, 95%CI: 0.47～0.79,P<0.001)。总的结果也提示依维莫司可以明显减小靶血管再血管化的风险(RR: 0.72, 95%CI: 0.58～0.89,P=0.002)。

对于靶病变再血管化，4项RCT研究结果提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RR: 0.79, 95%CI: 0.62～1.02,P=0.069)。但是，13项观察性研究结果提示依维莫司可以明显减小靶病变再血管化的风险(RR: 0.57, 95%CI: 0.38～0.83,P=0.004)。总的结果也提示依维莫司可以明显减小靶血管再血管化的风险(RR: 0.63, 95%CI: 0.49～0.82,P=0.001)。

对于靶血管失败率, RCT试验、观察性研究和总的结果均提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RCT试验RR: 0.99, 95%CI: 0.82～1.19,P=0.916; 观察性研究RR: 0.61, 95%CI: 0.32～1.17,P=0.139;RR总的研究结果: 0.83, 95%CI: 0.64～1.07,P=0.150)。

对于靶病变失败率, 2项RCT试验结果提示依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异(RR: 0.97, 95%CI: 0.77～1.21,P=0.784)，而3项观察性研究结果提示依维莫司可以明显减小靶病变失败的风险(RR: 0.69, 95%CI: 0.50～0.93,P=0.016)。总的结果也提示依维莫司可以明显减小靶病变失败的风险(RR: 078, 95%CI: 0.62～1.00,P=0.047)。

2.4　发表偏倚

背景漏斗图显示散点呈对称性的分布于漏斗两边，提示纳入的文献没有发表偏倚。进一步应用Begger′s回归分析定量评估漏斗图的对称性，提示本研究无发表偏倚的存在(MACE事件P=0.058, 全因死亡率P=0.935, 心梗P=0.215, 支架内血栓形成P=0.091, 靶血管再血管化P=0.089, 靶血管失败率P=0.123, 靶病变再失败率P=0.856)。

3讨论

本项荟萃分析研究的结果提示: ① 在临床随机对照研究中，对于MACE事件发生率、全因死亡率、心梗、支架内血栓、靶血管再血管化、靶病变再血管化、靶血管失败率、靶病变再失败率，依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架无明显差异; ② 观察性研究中，依维莫司药物洗脱支架较佐他莫司药物洗脱支架更加安全有效，具体体现在能够明显降低MACE事件、支架内血栓、靶血管再血管化、靶血管失败率和靶病变再失败率的风险。但是全因死亡率、心梗和靶病变再血管化两组无明显差异; ③ 集合了RCT试验和观察性研究全部数据的综合分析结果也提示依维莫司药物洗脱支架较佐他莫司药物洗脱支架更加安全有效。体现在明显降低MACE事件、支架内血栓、靶血管再血管化、靶血管失败率和靶病变再失败率的风险。但同样全因死亡率、心梗和靶病变再血管化无明显差异。关于安全性, RCT研究的结果和观察性研究的结果是一致的，均提示两组二代带支架除了在心梗发生风险上无明显差异，在MACE事件、全因死亡率和支架内血栓形成风险上均有明显差异。关于有效性, RCT试验和观察性研究结果存在较大的分歧，对于靶血管再血管化、靶血管失败率和靶病变再失败率的风险这些终点指标存在较大的差异。对于产生结果差异的原因考虑是RCT试验和观察性研究这两类不同类型研究的本身特点和局限性造成的。在RCT试验中，样本量的大小和随访时间是研究的局限性，因此作者很难获得足够的把握度(Power)来准确评价死亡或再次心梗这些临床硬终点事件。但对于观察性研究虽然具有较大的样本量，但是因为较多未知的混杂因素干扰所以需要统计学方法进行控制[1]。虽然RCT试验和观察性研究在结果上存在较大分歧，但是两种研究的数据仍然可以用来评价比较依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架的安全性和有效性。

本项荟萃分析研究首次在随机对照研究和观察性研究中比较了依维莫司和佐他莫司两种药物洗脱支架的临床安全性和有效性。2013年国际上曾发表过一篇比较两类二代支架的荟萃分析结果[38], 但是该分析只纳入了仅仅10项观察性研究。由于检索策略的问题一些重要的RCT和观察性研究并未纳入到最终的分析中。这样势必会对研究的结果带来巨大的偏性。另外，一些RCT和观察性研究如DUTCH PEERS[2]和PRODIGY[13]研究的结果均发表在2014年之后。本次荟萃分析我们通精准的检索纳入了所有相关文献，其结果的可信性大大提高。

但是本项研究仍然存在着一定的局限性。首先，异质性的问题无法回避。因此，作者分别对RCT试验和观察性研究进行了分析比较。将已发表和未发表的文献均纳入到该项研究中。另外，临床异质性的问题也存在。患者包括了急性冠脉综合征到择期治疗的不同类型的患者。其次，纳入的研究对临床终点的定义也有细微的差异，这样会引起相应的异质性和混杂因素干扰。 实际上，对于临床终点的解释，不同的研究有着不同的定义，因此很难够做到完全统一。第三，本项荟萃分析只提供了1年和大于1年的研究结果。随着越来越多的RCT试验和观察性研究的结果陆续发表，长期随访的结果势必会在今后的研究中报道。第四，RCT研究和观察性研究在研究设计、适用范围等方面存在一定差异。同时不同观察性研究本身对于病人入选，临床情景也存在一定差异，因此多种差异的存在必然会带来一些不可预知的偏倚，给研究结果的可靠性带来挑战。最后，本研究发现RCT研究和观察性研究的荟萃分析结果存在着差异，但是未对差异的深层次原因进行解释或是探索，这有待于今后进一步分析研究。

在随机对照临床试验研究中，依维莫司和佐他莫司药物洗脱支架的安全性和有效性未见明显差异，而在观察性研究和全部数据集合组中，依维莫司药物洗脱支架的安全性和有效性优于佐他莫司药物洗脱支架。对于随机对照临床试验和观察性研究的结果差异有待于进一步研究。

参考文献

[1]Kirtane A J, Gupta A, Iyengar S, et al. Safety and efficacy of drug-eluting and bare metal stents: comprehensive meta-analysis of randomized trials and observational studies[J]. Circulation, 2009, 119: 3198.

[2]von Birgelen C, Sen H, Lam M K, et al. Third-generation zotarolimus-eluting and everolimus-eluting stents in all-comer patients requiring a percutaneous coronary intervention (DUTCH PEERS): a randomised, single-blind, multicentre, non-inferiority trial[J]. Lancet, 2014, 383: 413.

[3]Youn Y J, Ahn S G, Lee J H, et al. Safety and efficacy of everolimus-eluting stents versus zotarolimus-eluting stents for 3-year of follow-up in real-world practice[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62: B58.

[4]von Birgelen C, Basalus M W, Tandjung K, et al. A randomized controlled trial in second-generation zotarolimus-eluting Resolute stents versus everolimus-eluting Xience V stents in real-world patients: the TWENTE trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 1350.

[5]Taniwaki M, Stefanini G G, Silber S, et al. Four Year Clinical Outcomes and Predictors of Repeat Revascularization in Patients Treated With New Generation Drug-Eluting Stents in the RESOLUTE All Comers Randomized Trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2014.

[6]Serruys P W, Silber S, Garg S, et al. Comparison of zotarolimus-eluting and everolimus-eluting coronary stents[J]. The New England journal of medicine, 2010, 363: 136.

[7]Velders M A, Boden H, van der Hoeven B L, et al. Long-term outcome of second-generation everolimus-eluting stents and Endeavor zotarolimus-eluting stents in a prospective registry of ST-elevation myocardial infarction patients[J]. EuroIntervention, 2013, 8: 1199.

[8]Peters J L, Sutton A J, Jones D R, et al. Contour-enhanced meta-analysis funnel plots help distinguish publication bias from other causes of asymmetry[J]. Journal of clinical epidemiology, 2008, 61: 991.

[9]Egger M, Smith G D, Schneider M, et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test[J]. BMJ (Clinical research ed), 1997, 315:629.

[10]Mehilli J, Richardt G, Valgimigli M, et al. Zotarolimus- versus everolimus-eluting stents for unprotected left main coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 2075.

[11]Remkes W S, Somi S, Roolvink V, et al. A comparison of 2 second generation drug eluting stents (Zotarolimus versus Everolimus), in elective PCI patients[J]. European Heart Journal, 2013, 34: 546.

[12]Tandjung K, Sen H, Lam M K, et al. Clinical outcome following stringent discontinuation of dual antiplatelet therapy after 12 months in real-world patients treated with second-generation zotarolimus-eluting resolute and everolimus-eluting Xience V stents: 2-year follow-up of the randomized TWENTE trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 2406.

[13]Valgimigli M, Tebaldi M, Borghesi M, et al. Two-year outcomes after first- or second-generation drug-eluting or bare-metal stent implantation in all-comer patients undergoing percutaneous coronary intervention: a pre-specified analysis from the PRODIGY study (PROlonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY)[J]. JACC Cardiovascular interventions, 2014, 7: 20.

[14]Bartov D, Davis A, Patrick P, et al. Comparative efficacy of second generation drug-eluting stents in real-world practice: A single center experience[J]. Catheterization and Cardiovascular Interventions, 2011, 77: S130.

[15]Chen K Y, Rha S W, Wang L, et al. Unrestricted use of 2 new-generation drug-eluting stents in patients with acute myocardial infarction: a propensity score-matched analysis[J]. JACC Cardiovascular interventions, 2012, 5: 936.

[16]Collet C A, Costa Jr J R, Feres F, et al. Everolimus-eluting stent versus zotarolimus-eluting stent in the real word clinical practice[J]. Revista Brasileira de Cardiologia Invasiva, 2010, 18: 400.

[17]Damman P, Abdel-Wahab M, Mollmann H, et al. Comparison of twelve-month outcomes after percutanous coronary intervention with everolimus-eluting versus zotarolimus-eluting or sirolimus-eluting stents from the PROENCY (PROmus ENdeavor CYpher) registry[J]. The Journal of invasive cardiology, 2012, 24: 495.

[18]de la Torre Hernandez J M, Alfonso F, Gimeno F, et al. Thrombosis of second-generation drug-eluting stents in real practice results from the multicenter Spanish registry ESTROFA-2 (Estudio Espanol Sobre Trombosis de Stents Farmacoactivos de Segunda Generacion-2)[J]. JACC Cardiovascular interventions, 2010, 3: 911.

[19]Fabbiocchi F, De Martini S, Calligaris G, et al. Comparison of two-year outcomes of Endeavor(trademark) and Xience V(trademark) stents in the real-world[J]. American Journal of Cardiology, 2009, 104: 139D.

[20]Ferrarello S, Costopoulos C, Latib A, et al. The role of everolimus-eluting and resolute zotarolimus-eluting stents in the treatment of coronary bifurcations[J]. The Journal of invasive cardiology, 2013, 25: 436.

[21]Hannan E L, Zhong Y, Wu C, et al. Everolimus-eluting stents and zotarolimus-eluting stents for percutaneous coronary interventions: two-year outcomes in New York State[J]. Catheterization and cardiovascular interventions: official journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions, 2013, 81: 1097.

[22]Herrador J A, Fernandez J C, Guzman M, et al. Comparison of zotarolimus-versus everolimus-eluting stents in the treatment of coronary bifurcation lesions[J]. Catheterization and cardiovascular interventions: official journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions. 2011, 78: 1086.

[23]Im S I, Rha S W, Choi B G, et al. Zotarolimus-eluting versus everolimus-eluting stents for treatment of unprotected left main coronary artery stenosis: 2-year follow-up of single-center registry[J]. American Journal of Cardiology, 2013, 111: 77B.

[24]Jang J S, Jo Y W, Jin H Y, et al. Comparison of the efficacy and safety of everolimus-, sirolimus-, and zotarolimus-eluting stents in patients with STElevation myocardial infarction[J]. American Journal of Cardiology, 2011, 107: 18A.

[25]Lee J M, Youn T J, Park J J, et al. Comparison of 9-month angiographic outcomes of Resolute zotarolimus-eluting and everolimus-eluting stents in a real world setting of coronary intervention in Korea[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2013, 13: 65.

[26]Lee K, Ahn T H, Suh S Y, et al. Six types of drug-eluting stents show the similar clinical outcomes for the treatment of ST-segment elevation myocardial infarction[J]. European Heart Journal, 2013, 34: 556.

[27]Li X T, Sun H, Zhang D P, et al. Two-year clinical outcomes of patients with overlapping second-generation drug-eluting stents for treatment of long coronary artery lesions: comparison of everolimus-eluting stents with resolute zotarolimus-eluting stents[J]. Coron Artery Dis, 2014.

[28]Nakamura S, Ogawa H, Bae J H, et al. The effect of drug-eluting stents on clinical and angiographic outcomes in renal failure patients with dialysis: Multicenter registry in Asia[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2012, 60: B42.

[29]Nakamura S, Ogawa H, Bae J H, et al. The effect of drug-eluting stents on clinical and angiographic outcomes in diabetic patients, 3 years result: Multicenter registry in Asia[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2012, 60: B99.

Safety and efficacy of everolimus-eluting stent versus zotarolimus-eluting stent: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials and observational studies

HUA Kun1, GU Hongqiu2

(1.BeijingAnZhenHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing, 100029;

2.BeijingTiantanHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing, 100050)

ABSTRACT:ObjectiveThe aim of this study was to assess the safety and efficacy of Everolimus-Eluting Stent (EES) Versus Zotarolimus-Eluting Stent (ZES). MethodsPubmed, Embase, Cochrane database and www.clinicaltrials.gov updated to Mar 2014 with safety and efficacyendpoints and follow-up of >=12 month were identified. ResultsData from 11,778 patients in 8 RCTs and 34,850 patients in 26 observational studies were included. In RCT studies, no evidence indicating that EES was safer or more ef cacious than ZES. In observational studies, EES associated with a significantly lower risk for MACE (RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001), ST (RR: 0.59, 95%CI: 0.45～0.78,P<0.001), TVR (RR: 0.61, 95% CI: 0.47～0.79,P<0.001), TLR (RR: 0.57, 95%CI: 0.38～0.83,P=0.004) and TLF (RR: 0.69, 95%CI: 0.50～0.93,P=0.016). The pooled data of RCTs and observational studies showed that compared to ZES, EES associated with a significant lower risk for MACE (RR: 0.65, 95%CI: 0.54～0.78,P<0.001), ST (RR: 0.66, 95%CI: 0.52～0.83,P<0.001), TVR (RR: 0.72, 95%CI: 0.58～0.89,P=0.002), TLR (RR: 0.63, 95%CI: 0.49～0.82,P=0.001) and TLF (RR: 078, 95%CI: 0.62～1.00,P=0.047). ConclusionIn RCTs, EES and ZES showed comparable safety and efficacy, while in observational studies or pooled data, EES was safer and more ef cacious than ZES.

KEYWORDS:everolimus-eluting stent; zotarolimus-eluting stent; efficiency; safety; meta-analysis

收稿日期:2015-09-16

中图分类号:R 914.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)21-004-05DOI: 10.7619/jcmp.201521002