程 璐，李 林，谢 旭



·综述·

分子靶向药物治疗宫颈癌研究进展

程 璐，李 林，谢 旭

宫颈癌是女性生殖系统发病率第二的恶性肿瘤。主要的治疗方法为手术、放疗或化疗。近年来，分子靶向药物的蓬勃发展为晚期恶性肿瘤的治疗提供了一个新途径，在宫颈癌的治疗上也取得了一定的成绩，本文就靶向药物治疗宫颈癌的研究进展作一简要综述。

分子靶向药物；宫颈癌；研究进展

0 引言

分子靶向治疗是在细胞分子水平上针对已明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，通过与特异性致癌位点相结合来发生作用，使肿瘤细胞死亡的一种治疗方法。近年来，已在肺癌、大肠癌、乳腺癌等肿瘤的治疗中取得令人瞩目的成就，在妇科恶性肿瘤中，分子靶向治疗药物也逐渐成为研究热点。本文简要介绍各类常见的分子靶向药物，并阐述其治疗宫颈癌的研究现状及应用前景。

1 血管生成抑制剂

由不同肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，可诱导血管新生、淋巴管形成，在宫颈癌前病变向浸润癌进展过程中起到促成作用。研究证明，VEGF在宫颈癌组织中表达显著增加[1]，并可能与转移和预后密切相关，成为当今抑制肿瘤血管生成的重要治疗靶点。

1.1 贝伐单抗(Bevacizumab) 贝伐单抗是重组人源化单克隆抗体。可识别和中和VEGF的相关亚型并阻止与其受体结合，阻断VEGF诱导血管内皮细胞增殖、迁徙、存活，抑制内皮细胞通透性及一氧化氮、组织因子的产生，从而抑制肿瘤血管生成。2004年获美国食品和药品管理局(FDA)批准，目前已在肺癌、结直肠癌等实体瘤中显示出较好的抗肿瘤作用。

美国妇科肿瘤组(GOG)一项Ⅱ期临床试验中，将贝伐单抗作为单剂药物治疗复发性宫颈鳞癌[2]，结果与同等条件下单剂化疗药物的效果相似，因而进行Ⅲ期试验是合理的。目前GOG完成了一项452名晚期复发性或顽固性ⅣB期宫颈癌患者参与的Ⅲ期临床试验。此试验用紫杉醇配伍顺铂或拓扑替康联合贝伐单抗，在化疗的同时及之后静脉使用贝伐单抗15 mg/kg，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。结果显示，单纯化疗者中位生存期为13.3个月，而联合贝伐单抗者的中位生存期为17个月。与单独化疗相比，贝伐单抗显著延长了患者的生存期，但血栓栓塞事件、高血压发病率、胃肠瘘等风险增加[3]。另有临床试验显示其血液毒性较大，且大多数患者需住院支持性护理或毒性管理[4]。尽管如此，有研究证实贝伐单抗联合局部放疗和顺铂用于局部晚期宫颈癌方案可行[5]。作为二线或三线治疗药物，贝伐单抗在目前治疗措施有限的情况下，为改善晚期宫颈癌患者的预后提供了一条新的途径。未来的研究应专注方案组合和减少毒性反应。

1.2 舒尼替尼(Sunitinib) 舒尼替尼是口服的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(Receptor tyrosine kinase inhibitors,TKIs)，可抑制VEGFR-1、2、3及血小板源性生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、干细胞因子受体(Stem cell factor receptor,c-KIT)的酪氨酸激酶活性，通过阻断这些信号转导途径达到抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤效应。舒尼替尼目前用于局部中晚期和转移性宫颈癌患者的疗效并不明显，且有较高的瘘管形成率[6]。

1.3 帕唑帕尼(Pazopanib) 可抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-a/-b、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1/-3、c-KIT。在一项230例晚期或复发的宫颈癌患者参与的Ⅱ期临床试验中，74例患者每日口服帕唑帕尼800 mg，结果中位总生存期(Overall survival,OS)为50.7周，缓解率(Response rate,RR)为9%；不良反应较轻，仅3例(4%)发生了瘘管[7]。试验证实了帕唑帕尼毒性作用较小并延长无进展生存期(Progression free survival,PFS)。

1.4 伊马替尼(Imatinib) 可抑制PDGFR。一项研究结果提示，66.6%的肿瘤样本对伊马替尼敏感[8]。但伊马替尼对宫颈癌治疗效果不佳，这可能是药物输送到肿瘤细胞较少的缘故。因此，有学者研究探索了一种新型伊马替尼叶酸脂质体受体来提高药物输送到肿瘤细胞的量，以增加临床有效率[9]。

2 表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)

EGFR是一种跨膜的糖蛋白，具有酪氨酶激酶活性，一旦与表皮生长因子(EGF)组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。其家族包括HER1(erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)，是原癌基因c-erbB1的产物。EGFR信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞运动、细胞的入侵及转移等，在绝大多数肿瘤中过表达。目前EGFR的靶向治疗药物一般分为小分子TKI和单克隆抗体。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔单抗、帕尼单抗等。

2.1 西妥昔单抗(Cetuximab) 为IgG1单克隆抗体，能抑制酪氨酸激酶活化，阻断细胞内信号转导途径，抑制癌细胞增殖，诱导其凋亡并减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。一项临床前研究发现，宫颈癌细胞对西妥昔单抗敏感并抑制肿瘤生长。但西妥昔单抗用于临床却并未显示出PFS和OS的优势，且存在毒性反应[10]。提示我们西妥昔单抗联合治疗的方案应进一步谨慎探讨。

2.2 帕尼单抗(Panitumumab) 可特异性地与正常和肿瘤细胞的EGFR结合，阻止EGFR与其配体EGF或转化生长因子α(TGF-α)结合，阻碍肿瘤细胞生长和诱导其凋亡。目前，一项帕尼单抗与顺铂和放疗组合用于ⅠB-Ⅲ期KRAS野生型宫颈癌的试验(NCT01158248)正在进行。

2.3 吉非替尼(Gefitinib) 是选择性的EGFR-TKI，通过选择性地抑制EGFR-TKI的信号转导通路阻碍肿瘤生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞凋亡。其疗效主要取决于EGFR酪氨酸激酶编码区是否存在对TKI敏感的突变位点。2003年5月FDA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

一项来自亚洲的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期临床试验中，20名参与者每日口服吉非替尼250 mg，直至疾病进展或不可耐受的毒副反应停止。结果中位PFS和OS分别为4个月和5个月。仅1例患者有严重的药物相关毒性[11]。吉非替尼治疗复发或转移性宫颈癌似乎是安全有效的，但需进一步研究患者EGFR基因突变情况，以确定更有可能受益的人群。

2.4 厄洛替尼(Erlotinib) 是有酪氨酸激酶活性的EGFR特异性抑制剂。在HPV感染的细胞研究中发现，厄洛替尼可逆地与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸结构域的小分子物质，通过完整的HPV-16基因组或E6、E7基因抑制体外培养的人宫颈上皮细胞发生凋亡，在未发生凋亡的细胞群组中诱导细胞衰老。由于HPV癌蛋白E6、E7导致的细胞无限增殖是宫颈癌变早期的重要环节，所以EGFR可能是化学预防和治疗宫颈癌高风险女性的潜在靶点[12]。

厄洛替尼配合顺铂为基础的同步放化疗(E+CRT)治疗宫颈癌是安全有效的。一项Ⅱ期临床试验共36例ⅡB～ⅢB型初次治疗的局部晚期宫颈癌患者，在接受放化疗之前一周每日口服厄洛替尼150 mg并维持到放化疗期间，随后放疗，同时用小剂量顺铂(40 mg/m21周，共5个周期)，其次是局部放射治疗。治疗的平均时间为77 d，平均随访时间为59.3个月，结果34例(94.4%)完全缓解。2年和3年累计总体和无进展生存率分别为91.7%、80.6%和80%、73.8%，并且患者对治疗耐受性反应良好[13]。此次试验方案优于之前的一项厄洛替尼单药治疗宫颈鳞癌而未观察到客观性治疗反应的Ⅱ期临床试验[14]。不仅如此，厄洛替尼联合拓扑替康对复发及远处转移的宫颈癌患者的维持治疗也具有较好疗效[15]。在未来的研究中，厄洛替尼联合放化疗治疗宫颈癌可能有较好的前景。

2.5 拉帕替尼(Lapatinib) 拉帕替尼是一种口服EGFR-TKI，具有抗HER2活性，可以抗血管生成。一项对比拉帕替尼、帕唑帕尼以及两种药物联合应用的研究结果显示，帕唑帕尼在宫颈癌的治疗中具有优势，而拉帕替尼在Ⅳ期或复发性宫颈癌治疗中的作用甚微[7,16]。

3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂

mTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子，参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程，在细胞内发挥抑制凋亡、促进增殖的作用。在浸润性宫颈癌中，HPV病毒感染与PI3K-AKT-mTOR信号通路的监管减弱有关[17]。HPV癌蛋白E5、E6、E7的致癌过程中，E6降解结节性硬化症2(TSC2)复合体，从而提高mTOR活性。此外，mTOR预侵入和侵入浸润性鳞状细胞癌的过度表达导致了mTOR的靶向4EBP1的磷酸化和激活效应，从而促进E7的翻译合成。mTOR抑制剂可降低细胞增殖和下调mTOR/4EBP1的表达[18]，降低HPV阳性的宫颈癌细胞mTOR活性和移植瘤的肿瘤负荷[19]。依维莫司(Everolimus)和坦西莫司(Temsirolimus)为mTOR抑制剂代表性药物。坦西莫司单药用于复发、局部晚期或转移性宫颈癌的Ⅱ期临床试验初步显示，坦西莫司单药具有活性[17]。目前坦西莫司单独或与放疗结合的临床试验正在进行[20]。

4 环氧合酶-2(Cyclooxygenase,COX-2)抑制剂

环氧合酶是花生四烯酸合成前列腺素(Prostaglandins,PGs)的限速酶，以COX-1和COX-2两种形式存在。COX-1参与机体许多正常生理功能的调节；而COX-2是一种诱导酶，在细胞受到各种诱导因子刺激时表达上调。研究发现，COX-2在CIN及宫颈癌中表达频繁，这可能与E6和E7癌蛋白通过提高COX-2转录激活的EGFR-Ras的MAP激酶途径促进肿瘤发生有关；而E5通过EGFR途径上调COX-2的表达[21]。塞来昔布是COX-2抑制剂，其联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌患者的Ⅱ期临床试验结果显示，生存率与以往报道相比并无显著优势，而心脏毒性和瘘管形成等毒性反应高于预期[22]。

5 组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor，HDACIs)

HDACIs通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高抑癌基因p21、p53等的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞分化和(或)凋亡[23]。HDACIs按结构大致分为4类：①脂肪酸类：丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸(VPA)；②氧肟酸盐类：伏立诺他(Vorinostat)，曲古抑菌素(TrichestatinA，TSA)等；③环肽类：FK-228、apicidin和环氧肟酸；④苯酰胺类：MS-275、MGCD0103等。曲古抑菌素，可与E6竞争性结合p53，导致p53的高度乙酰化和增加细胞凋亡[24]，目前其与放化疗结合的临床试验正在进行。一项关于肼苯哒嗪配伍丙戊酸钠与安慰剂配伍顺铂或托泊替康对比的Ⅲ期随机试验的初步结果显示，前者在无进展生存期上更具优势[25-26]。

6 总结与展望

除上述药物外，PARP抑制剂、蛋白酶体抑制剂、小分子抑制剂WEE1、微RNA(microRNA)和RNA干扰(siRNAs)、抗病毒制剂、NOTCH信号、抗氧化剂等靶向药物目前正在临床前及临床Ⅰ、Ⅱ期试验研究中。尽管分子靶向治疗在肺癌等一些实体癌的治疗中取得较好疗效，但在宫颈癌治疗上的临床评估还刚起步。在宫颈癌的发病机制尚不能完全清楚的情况下，找到准确的靶点治疗十分困难。尽管如此，在目前的临床试验中，针对VEGF的靶向治疗已取得了一定疗效，贝伐单抗的Ⅲ期临床试验显示出较传统方案更高的优势。而EGFR抑制剂厄洛替尼联合放化疗治疗晚期宫颈癌的一些小范围的Ⅱ期临床试验也取得了较好的效果。其他研究较多的靶向药物如mTOR、COX-2、HDACIs等已完成了多个Ⅰ、Ⅱ期临床试验，虽然并没有显示出较大的成功，但靶向药物的研究现状无疑为晚期宫颈癌患者带来了新的希望，同时也面临着诸多的问题，包括致癌机制的研究、治疗靶点的探讨、临床试验方案的设计、与传统治疗方案的配伍、药物不良反应的减少，以及药物的大范围的推广等情况。随着研究的进一步深入，分子靶向药物的治疗将显示出更广泛的前景与优点，将对宫颈癌的预后产生深远的影响。

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Advances in molecular targeted drugs in the treatment of cervical cancer

CHENG Lu,LI Lin,XIE Xu

(Department of Gynaecology,Guangxi University of Chinese Medicine Affiliated Ruikang Hospital,Nanning 530011,China)

Cervical cancer is on the second degree in the incidence of malignancies for female reproductive system,the main treatment includes surgery,radiotherapy or chemotherapy.In recent years,the rapid development of molecular targeted drugs provides a new way for the treatment of advanced cancer,and some achievements in the treatment of cervical cancer has also been obtained.A brief summary about the progress on cervical cancer targeted drug therapy has been summarized in this paper.

Molecular targeted drugs; Cervical cancer; Stndy progress

2014-09-07

广西中医药大学附属瑞康医院妇科，南宁 530011

10.14053/j.cnki.ppcr.201505026