◆文 陈红燕 刘媛 李欢欢

心肌再灌注损伤是经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）缺血性心脏病过程中，对心肌造成的进一步损伤。虽然随着经皮PPCI 技术及新型抗血小板等抗栓药物的开发使心肌再灌注方案得到不断优化，但当前医学界仍缺乏减轻心肌再灌注损伤的有效方法。因此，需要寻找能预防心肌再灌注损伤并可以作为PPCI 辅助治疗的新措施，以改善ST 段抬高型心肌梗死患者的临床预后。

心肌再灌注损伤的发生机制

缺血性心脏病是世界范围内致死及致残的主要原因。对急性ST 段抬高型心肌梗死患者，通过直接经皮PPCI 进行及时有效的心肌再灌注是缩小心肌梗死范围、保护左心室收缩功能并改善临床预后的治疗选择。矛盾的是，心肌再灌注是一把“双刃剑”，需要付出代价，其本身反而可能会对心肌造成进一步损伤——这一现象称为“心肌再灌注损伤”。目前的研究表明，自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。

对心肌缺血再灌注损伤的防治

根据心肌缺血再灌注损伤的发生机制，对其的防治包括：抗氧化治疗、减轻钙超载、缺血预处理以及药物预处理。

抗氧化治疗自由基在许多疾病的发生、发展过程中扮演着重要的角色，因此自由基清除剂对疾病的控制显得尤为重要。然而，尽管有大量关于抗氧化剂的动物实验研究，对于临床上缺血再灌注损伤性疾病却没有常规应用，这并不是因为缺乏临床研究。研究发现，冠状动脉手术的患者应用维生素E，其肌钙蛋白I（cTn-I）、心肌型肌酸激酶同工酶（CK-MB）等产生较对照组显著降低，可以明显减轻再灌注损伤。但是，另有实验证明，冠心病患者或具有冠心病高危因素的人长期服用维生素E，效果不肯定。临床实验研究发现，抗氧化维生素即复合维生素（维生素E、维生素C 和胡萝卜素）可显著增加血中维生素水平，安全性良好，但是不降低5 年间任何血管疾病、肿瘤或其他主要终点的危险性，因此长期使用维生素作为补充治疗并无任何积极疗效。离体鼠心脏缺血再灌注实验证明，同时应用超氧化物歧化酶、过氧化氢酶能明显减少心肌细胞凋亡。尽管理论与科学实验证明自由基清除剂或抗氧化剂的联合应用有效，但迄今为止，这些药物的联合应用在临床上尚未广泛开展，有待进一步的研究和验证。

减轻钙超载心肌细胞内钙超载是心肌缺血再灌注损伤中的决定因素。钙超载破坏线粒体和细胞膜，降低ATP 的产生，使细胞内关键酶和蛋白质流失，降低收缩纤维的敏感性而促发加重心肌顿抑。缺血时肌浆网对钙摄取下降，再灌注时进一步下降。因而细胞内钙浓度升高，线粒体内钙积聚。许多研究表明，运用钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂进行药物预适应，可以影响心肌缺血再灌注损伤的后果。国外有学者对2918 例冠脉旁路移植术患者研究发现，应用钠氢交换抑制剂可显著改善患者的预后。

缺血预处理（IPC）和药物预处理（PPC）心肌预处理是一种普遍和有力的抗缺血再灌注损伤的内源性保护机制，适当的药物预处理可有效调动该保护机制。

IPC 最早由Murry 及其同事在1986年报道。在这个里程碑式的实验中，他们证明了先给予5 分钟非致命性缺血，然后再给予5 分钟再灌注，如此重复4 次，能够减轻随后发生的长时间梗死性缺血所导致的心肌坏死，从而发挥心脏保护作用。在犬的实验模型中，心肌梗死范围缩小了75%。随后发现，这一现象同样存在于其他动物物种，如大鼠、兔和猪等。在动物实验中，IPC 不仅缩小梗死范围，而且减少再灌注性心律失常、心肌细胞能量需求及内皮损伤，并能加速心肌功能的恢复。IPC 的保护作用有两个时间窗，第一个在IPC刺激后立即出现，持续3～4小时（早期或经典预处理），第二个发生在预处理刺激后约24 小时，可以持续达72 小时（延迟或晚期预处理或者“保护作用的第二时间窗”）。离体人类心肌实验表明，对于心肌具有保护机制的这两个时间窗有区别，其中第一窗的保护作用明显强于第二窗。IPC 早期保护作用仅可抵抗心肌坏死，而延迟保护不仅可抗心肌坏死而且可抗心肌顿抑，更有临床应用价值。

PPC 是根据IPC 机制，通过药物激发或模拟机体内源性物质而呈现减弱心肌再灌注损伤的方法。其研究方法也是通过模拟IPC 建立起来的。1997 年首次提出，线粒体钾离子通道是缺血预处理发挥心脏保护作用的关键介质或效应器。后续的实验表明，其在缺血处理及尼可地尔等药物介导的药物处理中发挥作用。其中，尼可地尔是钾离子通道开放剂（PCOs）中具有代表性的一个药物。国外学者认为，尼可地尔既是PCOs，又具有硝酸酯的性质，有更强的心肌保护效应，可作为PPCI 的辅助用药。