王学成等

丙虫啶 （dicyclanil）又名地昔尼尔，化学名称为4，6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶（4，6-Diamino-2-（cyclopropylamino）-5-pyrimidinecarbonitrile），是一种蜕皮激素类似物——嘧啶类化合物，具有很强的附着力，能有效地防治昆虫及蟀蜡类中的多种代表性害虫，尤其对危害作物的食草昆虫及危害动物的体外寄生虫有效。作为昆虫生长调节剂，这是一个结构新颖、杀虫谱广、持效期长且对作物安全的杀虫剂，作为新一代兽药，具有强大的市场需求，并将在今后动物外寄生虫病的防治中发挥重要作用，由于该药不易耐受，残留值低，也具有很高的生态社会效应。

目前报道的丙虫啶合成路线主要有以下三条：

以（N-氰亚氨基）碳酸二甲酯为起始原料，通过缩合、氨化、环合、取代得到最终产物。该路线步骤长，总收率只有32%，并且需加压反应，安全隐患大，不适合工业化生产；

以2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈为起始原料，通过环合、取代、氨化得到最终产物。尽管路线短，但原料2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈不易得，不适合工业化生产。

目前工业化生产采用路线3，以N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯为起始原料，通过缩合、环合、取代、氧化、氨化得到最终产物， 但是该路线工艺步骤长，总收率40%，且环合时产生恶臭的甲硫醇气体，污染较大。

本文开发了一种新的制备丙虫啶的方法，以双氰胺钠为起始原料，通过缩合、环合、取代三步反应得到最终产物。合成路线图如Scheme1所示。新工艺有以下几个优点：1）合成路线短，工艺绿色环保，不产生甲硫醇；2）新工艺总收率达到65%以上，产品纯度99%以上；3）反应条件温和，不需要加压氨化，对设备要求低，操作简便，适合国内工业化生产。

1.实验部分

1.1实验仪器

液相：Agilent 1200 series；WQF-510型红外分析仪（安合盟（天津）科技有限公司）；Avance III 500MHz核磁共振仪（瑞士Bruker公司）；LC-QTOF-MS（瑞士Bruker公司）。

1.2实验过程

1.2.1 1-氨基-1-氰胺基-2，2-二氰基乙烯钠盐的制备：

向250ml四口瓶中投入双氰胺钠20.3g（0.23mol）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）80ml。搅拌加热至150℃，在30分钟内滴加13.5g（0.2mol）丙二腈，在145-155℃保温反应2小时。保温反应结束后，降温至10℃，加入100ml仲丁醇，搅拌2小时，析出浅黄色固体，抽滤，鼓风干燥得干品26.5g，收率85.4%。HPLC测纯度98.2%。IR（KBr，cm-1）：3449， 3362（υ-NH），2163（υ-CN），1630（υ-C=C），1508（δ-NH）； 1H NMR（DMSO-d6，500MHz）：δ6.40（s，2H）； 13C-NMR（DMSO-d6，TMS）：δ170.54，170.49，120.94， 119.06，40.62

-39.53；[M-Na]：132.0。

1.2.2 2-氯-4，6-二氨基-5-氰基嘧啶的制备：

向500ml四口瓶中投入盐酸异丙醇160ml（5.0mol/L），冷却降温至0℃，搅拌下分批加入1-氨基-1-氰胺基-2，2-二氰基乙烯钠盐16.9g（0.1mol），控制温度0-5℃，加料完毕缓慢升温至20-25℃，保温反应4小时。抽滤，得淡黄色固体，用50ml 水洗涤滤饼3 次，再用50ml 饱和碳酸氢钠洗涤滤饼一次。抽干后，于烘箱中（90℃）烘干，得干品14.2g。HPLC纯度97%，收率83.5%。IR（KBr，cm-1）：3485， 3322（υ-NH），2219（υ-CN），1633（υ-C=C），1562（υ-C=N）， 1315（υ-C-N），628（υ-C-Cl）；1H NMR（DMSO-d6，500 MHz）： δ3.76（s， 4H）；13C-NMR（DMSO-d6，TMS）： δ165.66，162.01，115.35，39.08-40.17；[M+1]：170.1。

1.2.3 丙虫啶的制备：

在500ml四口瓶中加入2-氯-4，6-二氨基-5-氰基嘧啶17.0g（0.1mol）、乙醇100ml、碳酸钠15.9g （0.15mol）和环丙胺7.8g（0.14mol），搅拌，升温至回流，保持回流反应6小时，HPLC检测反应完全，冷却至0～5℃，抽滤，滤饼水洗（30ml×3）。抽干后，于烘箱中（90℃）烘干，得白色固体17.2g。HPLC纯度99.1%，收率90.5%。m.P.：249.8-250.5℃（文献值249～251℃）。1H NMR（DMSO-d6， 500MHz）δ：0.423-0.460，0.553-0.601（m，4H，-CH2-CH2-），δ：2.686-2.751 （m，1H，CH），δ：6.436（s，2H，-NH2），δ：6.526（s，2H，-NH2），δ：6.835，6.845（d，1H，-NH-）。13C-NMR（500MHz，DMSO），δ：6.81 1（-CH2-CH2-），δ：24.20（CH），δ：60.27（-CN），δ：118.23（C），δ：163.57（-C-N=C-N=C-）。IR（KBr），υ，cm-1：3275～3480（-NH2）；2975～3275（CH2，CH）；2750～2850（CH2，CH）；2200（-CN）；1400～1 700（嘧啶环特征峰） ； [M+1]： 191.14。

2.结论

本文优化了丙虫啶合成工艺，选择双氰胺钠作为起始原料，将目前工业化生产的五步化学反应缩短至三步，简化了生产工序，总收率提高至64.5%。新工艺避免了副产物甲硫醇的产生，也避免了氨化时的加压反应，反应比较温和，安全性高，更适用于工业化生产。endprint