刘 毅 廖世棚 戢秋明 李 驰

中国.湖北省武汉市武东医院 430084 △通讯作者 E-mail:3956263@qq.com

越来越多的研究报告显示，长期使用抗精神病药(Antipsychotics，APS)会导致代谢紊乱，尤其是非典型APS比传统APS更易引起肥胖、糖耐量降低(Impaired glucose tolerance，IGT)、2型糖尿病(Diabetes mellitus,DM)等[1-3]。近年来奥氮平和帕利哌酮在临床上得到广泛使用，本研究的目的是探讨奥氮平、帕利哌酮在用药初期对首发精神分裂症患者糖代谢的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

入组标准：为2013年9月-2014年6月在武汉市武东医院精神科住院的精神分裂症患者，为初次发病且未服用过抗精神病药、病程超过3个月首发患者；空腹血糖值<6.7mmol/L，餐后2h血糖值<7.8mmol/L；体重指数[BMI：体重(kg)/身高(m2)]<25kg/m2；符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版精神分裂症的诊断标准。共入组76例，根据入院编号顺序逢单者服用奥氮平(以下简称奥氮平组)38例，男20例，女18例；平均年龄(25±7)岁；平均病程(6±3)个月；阳性和阴性症状量表(PANSS)总分为(85±10)分。逢双者服用帕利哌酮(以下简称帕利哌酮组)38例，男22例，女16例；平均年龄(24±5)岁；平均病程(6±4)个月；PANSS总分(84±12)分。两组患者年龄、性别、病程、PANSS总分等的差异无显著性(P>0.05)。本研究由武东医院医学伦理会批准，由患者本人及其家属共同签署知情同意书。共有6例患者由于不能继续服药脱落(治疗开始后7天内)，其中奥氮平组4例，帕利哌酮组2例，实际完成70例。脱落者资料不纳入统计分析。

排除无神经系统疾病和其它精神疾病；无明确的肥胖、饮食障碍、糖尿病、高血压和心脏病史；无药物或酒精依赖史。

1.2 方法

1.2.1 抗精神病药治疗 奥氮平组起始剂量为5mg/d，1周内逐渐加量到15～20mg/d。帕利哌酮组起始剂量为3mg/d，1周内逐渐加量到9～12mg/d。以单用药为主，必要时合用小剂量苯二氮卓类药物和安坦,共观察4周。

1.2.2 葡萄糖耐量试验(OGTT) 患者在早晨7时空腹使用促凝管抽取肘静脉血5ml，然后给患者1次口服定量糖水(葡萄糖75g+温开水300ml)，再分别于餐后1h、2h、3h抽取肘静脉血5ml备用，测定4次血糖值。治疗第4周末患者再次重复上述操作。血糖由美国Lifecan公司生产的快速血糖值测定仪(One Touch II)及相同批号的血糖值试纸进行指尖微量血糖值测定。根据1998年世界卫生组织(WHO)的诊断标准[4]，确定餐后2h血糖值<7.8mmol/L为糖耐量正常，7.8～11.1mmol/L为糖耐量减低(IGT)，>11.1mmol/L为异常。

1.2.3 测定指标 于治疗前和治疗第4周末(以下称为治疗后)分别采血1次，取5ml静脉血，离心沉淀后取血清在-20℃低温冰箱保存，后取冰冻血清采用放射免疫法测定胰岛素、C肽、瘦素浓度。血脂采用OLYMPUSAV 1000全自动生化分析仪。计算BMI，绘制糖耐量曲线，计算曲线下面积[AUC=餐后1h值+餐后2h值+1/2(空腹值+餐后3h值)]。

1.3 统计处理

采用SPSS 10.0软件行治疗前后组内配对t检验，组间治疗前后差值t检验。

2 结 果

2.1 奥氮平和帕利哌酮对各指标影响的比较

见表1。经成组t检验，治疗前两组患者的各指标差异无显著性。经组内配对t检验，奥氮平组患者治疗前后1h血糖值、血胰岛素、C肽、甘油三酯的差异有显著性(P均<0.05)，2h血糖值、AUC、BMI、瘦素的差异有非常显著性(P均<0.01)；帕利哌酮组患者治疗前后BMI、瘦素明显增高，差异有非常显著统计学意义(P均<0.01)。组间治疗前后各指标差值经t检验，奥氮平与帕利哌酮对餐后2h血糖值、C肽、女性瘦素影响的差异有非常显著性(P<0.01)，对餐后1h血糖值、AUC影响的差异有显著性(P均<0.05)。

表1 奥氮平组与帕利哌酮组患者治疗前后各指标的比较

注：AUC：曲线下面积；BMI：体重指标；与组内治疗前后比较，配对t检验，*P<0.05,**P<0.01;与奥氮平组治疗前后差值比较，组间t检验，△P<0.05,△△P<0.01

2.2 奥氮平组与帕利哌酮组发生IGT的比较

治疗后，所有患者空腹血糖值均<6.7mmol/L，餐后2h的血糖值均<11.1mmol/L。帕利哌酮组1例(2.7%，8.8mmol/L)出现IGT，奥氮平组8例(23.5%，分别为8.0mmol/L，8.2mmol/L，8.3mmol/L，8.4mmol/L，8.6mmol/L,8.9mmol/L，9.0mmol/L，9.2mmol/L)出现IGT，两组发生IGT的差异有显著性(χ2=4.542，P<0.05)。

3 讨 论

伴随非典型APS不断推出，药物与糖代谢的关系越发突出，也引起精神科医生的极大关注。有研究报道服用APS治疗与未服用APS的病人相比，患糖尿病的风险升高；服用非典型APS奥氮平、喹硫平和帕利哌酮与典型APS的病人相比，可使患糖尿病的风险升高1.5倍[5]。研究表明奥氮平直接影响葡萄糖-胰岛素平衡以及脂肪代谢，会导致机体代谢异常，出现高胰岛素血症和高脂血症[6]。这种代谢异常可能会引起胰岛素抵抗状态发生，会引起药物所致糖尿病。本研究结果显示，口服奥氮平治疗患者餐后1h、2h血糖值均比治疗前升高，与报道相一致。奥氮平对5-HT2、H1受体亲和力高，5-HT2占据在90%以上，因而食欲增加和体重增加多见，腰臀比(腰围与臀围之比)增加，腹部脂肪的沉积可引起游离脂肪酸明显增加，从而引起高血糖症和糖尿病。本结果显示，服用奥氮平后患者BMI、血甘油三酯均明显增加，与Graham[7]等人报道的奥氮平治疗首发精神分裂症患者引起中央型肥胖、体重增加及甘油三酯升高相一致。

瘦素主要由白色脂肪细胞产生，调节摄食行为、能量代谢和体重平衡。瘦素[8]具有广泛的生物学效应，脂肪组织分泌的循环激素，通过与下丘脑瘦素受体结合而抑制食欲、增加能量消耗，以调节机体的能量平衡。瘦素能防止肠促胰岛素和葡萄糖诱导的β细胞胰岛素原基因的过度表达，抑制胰岛素的过度产生和高胰岛素血症的形成。胰岛素能刺激瘦素分泌，增加瘦素表达，同时瘦素又能直接抑制胰岛素分泌。服用非典型APS会引起体脂增加，而瘦素水平与体脂的百分含量呈正相关，因而瘦素分泌增多。然而持续地瘦素水平增高也会导致其受体敏感性下调，降低瘦素的生物学效应，从而发生瘦素抵抗，导致高胰岛素血症。Kraus等[9]的临床试验表明,奥氮平能显著提高血清瘦素水平，影响体质量，促进脂肪沉积。本研究支持这一观点，结果显示奥氮平和帕利哌酮治疗后患者的BMI和瘦素均较治疗前明显增加，奥氮平对女性瘦素的影响大于帕利哌酮。

非典型APS引起IGT的发病机制尚不明了。目前机制主要认为[10]：药物抑制胰岛素的释放引起胰岛素抵抗和葡萄糖的利用受损；药物对胰岛β细胞上5-HT受体的阻滞有关；通过影响下丘脑多巴胺5-HT受体功能从而间接影响胰岛素分泌。同时非典型APS引起血脂升高体重增加与葡萄糖调节功能异常交互作用，达成累加效应促发临床不良转归导致糖尿病的发生。IGT的发生与APS日剂量和服用时间无关，却与药物种类有关[11]，本研究结果也证实了这一点，奥氮平引起IGT的发生明显高于帕利哌酮。本研究认为，奥氮平对首发精神分裂症患者糖代谢的影响大于帕利哌酮，IGT是属于正常血糖代谢与糖尿病之间的中间状态，是发生糖尿病和心血管疾病的危险因素，在抗精神病药物治疗中，规范化监测血糖，早期干预，综合治疗，有可能使血糖恢复正常。

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