□ 刘永丽

根据药品生产质量管理规范(2010年修订)，无菌原料药工艺是指法定标准中列有无菌检查项目的原料药，应最大限度地控制微生物［1］。无菌结晶原料药是指采用结晶精制工艺进行生产的非最终灭菌原料药，其生产工艺通常为粗品溶解后经过除菌过滤进入结晶釜结晶，过滤烘干后进行分装，且还包括辅助工序。无菌结晶原料药的工艺模拟试验(Process simulation validation)通常是指使用合适的空白物料或微生物生长培养基，运用与无菌物料生产方法相接近的方法评估无菌工艺。［7］无菌工艺模拟试验确定无菌工艺生产系统是否有染菌风险，即培养基模拟灌装试验［1］。

一、无菌结晶原料药生产工艺分析

无菌结晶原料药的生产流程包括液体和固体两个阶段，粗品溶解后经过除菌过滤进入结晶釜的结晶、过滤、烘干等过程为液体阶段，烘干物料的分装为固体阶段。无菌工艺模拟试验工艺应涵盖溶液通过除菌过滤器后至分装结束，但不涵盖粗品的溶解过程。

二、无菌工艺模拟试验前的准备

在无菌工艺验证前，对其生产设备的设计和确定有着十分重要的意义［3］。无菌工艺模拟试验前应确保生产设施设备、公共系统、仪器仪表、人员等均已经过确认并在确认有效期内，并保证无菌工艺模拟试验期间的正常运行。

(一)生产设施确认。一是洁净区高效泄露测试合格;二是层流区域烟雾测试确认气流流向未紊乱;三是从洁净区消毒效果和洁净级别应能满足操作要求，并确定监控方案对环境进行监测;四是洁净区温湿度满足产品生产要求，并使人员穿着无菌衣舒适。……