赵 蓉，陈 圆，顾玉婵 综述 王树鹤 审校

综 述

女性抗苗勒管激素分泌的影响因素及其检测价值

赵 蓉1,2，陈 圆1，顾玉婵1综述 王树鹤1审校

抗苗勒管激素；生理作用机制；影响因素；卵巢功能。

随着社会的发展、环境因素的影响与压力的不断增加，妇科疾病的发病率呈持续上升趋势。妇科疾病本身对卵巢功能的影响及治疗过程中卵巢功能的变化情况都是医务工作者最重视的问题。目前用于检测卵巢储备功能的指标及试验有年龄、基础激素测定、多普勒超声检查、卵巢功能动态试验、基因检测等。目前，基础激素测定中抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)是研究的热点[1]。

AMH是一种二聚体糖蛋白，属于转化生长因子(TGF-β)家族的成员，AMH主要通过与其Ⅱ型受体(anti-mullerian hormone receptor Ⅱ，AMHR-Ⅱ)结合而发挥作用。男性AMH在性腺中产生，参与睾丸分化发育和精子生成。女性AMH由卵巢早期生长卵泡的颗粒细胞分泌，在始基卵泡内无表达，而表达于初级卵泡到小窦卵泡的颗粒细胞中，它可反映静止期的始基卵泡向生长卵泡的转变，可抑制始基卵泡启动募集，可降低窦前卵泡和小窦卵泡对FSH的反应性，且可抑制原始卵泡发育为生长卵泡，原始卵泡一旦被募集而进入生长的进程，其颗粒细胞就开始表达AMH，并在最后发育为排卵前的成熟卵泡内逐渐消失。笔者对女性AMH分泌的影响因素及其检测价值进行综述。

1 影响因素

1.1 昼夜节律 以往研究表明，AMH在卵泡晚期会升高[2]。文献[3]表明，尽管AMH在月经周期中的变化有统计学意义，但它对临床上的影响很小，不影响AMH作为临床检测手段。而另一项关于AMH昼夜节律性的研究表明，AMH水平在早晨4∶00和6：00时最低，与其顶峰值的最大平均差为1.9 pmol/L(最大平均差值占峰值的10.6%)，AMH白天的水平相对稳定[4]。研究发现只有11%的女性周期性变化会导致个体AMH的变化[5]。

1.2 年龄 随着年龄的递增，成年女性卵泡募集的速度逐渐下降。女性血清AMH 水平可分为几个阶段：AMH水平在出生时较低，0～3个月及4～8岁时快速增长，9～25岁表达水平持续稳定，而后随年龄增加表达水平下降，直到绝经前5年可达到检测不到的水平。现在还不清楚AMH在儿童时期和青春期上升的原因，可能与下丘脑-垂体-卵巢轴功能改变所导致的早期卵泡募集动力学改变以及卵巢的生长有关。25 岁后血清AMH水平与被募集原始卵泡的数目成正相关性(r=0.96)。基于这种考虑，血清AMH仅可用于25 岁以上女性卵巢储备功能的评价[6]。

1.3 种族 特定年龄阶段的AMH水平与种族也有一定的相关性，在相同年龄段的中国、拉丁美裔和南亚女性的AMH值比白种女性低，非裔美国女性在同龄的年轻年龄段中AMH值相对较低，但随年龄增长AMH值降低的较少，这标志着她们的卵巢储备功能较低，增加了早绝经的风险[7]。是否因为种族的差异而导致卵巢衰老的加速，其原因尚不清楚，需不同种族的卵巢样本组织学分析联合卵泡AHM分泌水平的测定来进一步解释。

1.4 体重 有研究发现脂肪量和体重指数与AMH水平没有相关性，在减肥后的女性纵向分析中也未发现AMH水平的改变[8],所以并不认为肥胖与AMH水平有关。也有研究发现，健康肥胖女性与非肥胖组相比，AMH水平较低[9]。因此，体重是否对AMH水平有影响尚不好确定。

1.5 药物 前瞻性研究发现，内分泌环境可以影响卵泡的激活和生长发育，并同样影响AMH浓度[10-12]。妊娠、性腺激素释放类似物及激素类避孕药的使用(不管它的方式是经过口服、皮下还是阴道入的)会减少AMH浓度，说明体内促性腺激素分泌被抑制，并改变了窦卵泡的发育，导致AMH分泌减少。

2 检测价值

2.1 诊断卵巢早衰的新指标 Meduri等[13]对卵巢早衰( premature ovarian failure，POF)患者血清中AMH进行检测，发现检测结果为零或低于正常值，仅有少量患者在正常范围内。因此也可将AMH作为诊断卵巢早衰的新型指标，则能更早更准确地发现卵巢早衰，并给予及时治疗。

2.2 评估卵巢功能 子宫肌瘤是妇科最常见的疾病，而子宫肌瘤剔除术是常用的治疗方法，有生育要求的患者需要考虑术后生育的情况。通过比较45岁以下子宫肌瘤患者子宫肌瘤剔除术前及术后3个月间血清AMH、FSH、E2 水平的变化，并与同年龄段患子宫肌瘤未行手术者对照，结果显示出AMH 评估卵巢功能的改变优于FSH[14]。子宫肌瘤剔除术短期影响卵巢功能，但术后3个月后恢复，手术与术中出血可能会暂时性影响AMH水平下降。卵巢囊肿也是妇科常见疾病，腹腔镜卵巢囊肿剥除术是良性卵巢肿瘤的首选治疗方案， 手术中保留卵巢组织至关重要，直接影响患者术后的卵巢储备功能，继而影响其生活质量及生育能力，甚至有卵巢储备下降( diminished ovarian reserve，DOR)[15]。因此,AMH可在妇科手术术前术后对卵巢储备做出评估，提示操作者手术中可采取最优的手术方式和止血方式来保护卵巢功能，这对广大医务工作者和患者都将是一个可靠的帮助。

2.3 不孕症的新的敏感性评价指标 目前，输卵管积水对妊娠结局有不良影响，故输卵管切除术是输卵管积水的根治性手术，这从根本上消除了积水。但一项回顾性分析研究结果表明，输卵管切除后会降低AMH水平和卵巢储备功能，因此AMH可作为不孕女性治疗中新的敏感性评价指标[16]。

2.4 预测腹腔镜卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling，LOD)术后卵巢高和低排卵反应性 通过测定LOD术前血清基础AMH水平来预测LOD术后卵巢排卵和怀孕情况，得出结论，PCOS患者的卵泡发育异常和性激素合成失调的原因之一是该血清AMH 水平增高。因此，测定术前血清基础AMH 水平可以预测LOD 术后卵巢高和低排卵反应性，目前Meta显示，当血清AMH>7.7 ng/mL时，LOD 手术后患者的怀孕能力呈降低趋势。因此AMH在术前评估LOD手术的有效可避免手术盲目性，具有一定的临床价值[17]。

2.5 评价不同化疗药物的卵巢毒性 文献报道，肿瘤放射治疗对卵巢的损伤大，血清AMH 水平在化疗期间下降，化疗结束3～6个月后又逐渐恢复。说明对妊娠滋养细胞肿瘤实行化疗时确实影响到卵巢的功能，尤其是用顺铂药物治疗对患者的卵巢功能影响更明显。因此，测量AMH水平有利于评估妊娠滋养细胞肿瘤患者的卵巢功能[18]。

2.6 作为某些疾病的诊断指标 文献[19]报道，多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者血清AMH水平较健康人群明显升高，约是健康人群AMH水平的2倍，而血清AMH 水平与PCOS 窦卵泡计数高度相关，说明高浓度的AMH 可能是引起PCOS 患者不排卵的主要原因。因此早期诊断PCOS 血清AMH 水平可作为敏感性的指标。Ⅰ型糖尿病的青春期女性的AMH水平比健康青春期女性高一些[20]。最近研究表明，年轻女性血癌或者其他儿童癌症相比健康同伴而言，血液的AMH水平在最初诊断癌症时即表现出下降[21]，说明AMH水平以及卵泡的动态在人体不舒适的反应下会发生急剧的变化。多元回归分析表明,在不孕症患者中促甲状腺激素水平和患者年龄与AMH水平呈负相关[22]。这些数据都表明卵巢功能与身体的合并症有一定的关系。

2.7 作为某些妇科肿瘤诊断和治疗的指标 AMH还具有一定的抗增殖作用，特别是对某些苗勒管起源的女性生殖系统肿瘤，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜样腺癌等。在卵巢上皮性癌组织、宫颈及宫颈癌组织、子宫内膜样腺癌中，可表达AMH及AMHR-Ⅱ，AMH不但明显抑制肿瘤细胞的生长，而且还可以明显抑制肿瘤细胞向周围组织侵袭和转移[23]。宫颈细胞的体外实验发现苗勒管抑制物具有受体介导的抑制肿瘤细胞增殖的作用，因此推测AMH及AMHR-Ⅱ可用于宫颈癌的诊断以及治疗，但这些都需要进一步的研究[24]。子宫内膜样腺癌是子宫内膜癌中最常见的种类。研究表明，AMH及AMHR-Ⅱ与子宫内膜样腺癌的发生有一定关系，而且随着分化程度的降低，二者的表达呈递减的趋势[25]。

综上所述，女性AMH由卵巢早期生长卵泡的颗粒细胞分泌，发挥着抑制始基卵泡启动募集、降低窦前卵泡和小窦卵泡对FSH的反应性并抑制原始卵泡发育为生长卵泡的作用，昼夜节律、年龄、种族、药物等对AMH分泌有一定的影响。血循环中的AMH水平是目前评价卵巢储备功能的最好指标，在腹腔镜术、卵巢功能的预测和保护、生育能力预测及肿瘤的诊断和治疗等方面有广阔的应用前景。

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(2015-06-20收稿 2015-08-10修回)

(责任编辑 武建虎)

赵 蓉,硕士研究生,E-mail:479837344@qq.com

1.100000,北京军区总医院妇产科; 2.230000 合肥,安徽医科大学

王树鹤，E-mail:haotohgzhig@sina.com

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