李丹丹 综述 陈韵岱 审校

围术期β受体阻滞药应用研究进展

李丹丹 综述 陈韵岱 审校

围术期；β受体阻滞药；临床研究

围术期心肌梗死或心源性死亡是常见的手术并发症，非心脏外科手术发生率为1%～5%[1]。β受体阻滞药在围术期应用中一直存在争议：1970年初期的临床研究全面肯定其在降低围术期心血管事件中的作用；而近期的临床研究则更多地揭示出β受体阻滞药在围术期应用的劣势，尤其是在低风险患者中的应用[2]。笔者就最新研究进展进行综述。

1 支持围术期应用β受体阻滞药的临床研究

β受体阻滞药的临床应用最早源于1973年的一项研究，提示β受体阻滞药能够改善心血管预后，降低心肌缺血、室性心律失常发生率，并可减少因气管插管引起的血压反应[3]。后来，陆续有报道β受体阻滞药能减少手术应激带来的交感活性和神经内分泌反应[4]；预防室性心律失常，减少围术期炎性标志物和自由基[5]；在手术后的48 h能够稳定动脉斑块，抑制儿茶酚胺的产生[6]。

早年的围术期β受体阻滞药相关的研究多数为观察性研究。[A1]1995年的一项研究观察了2088例行血管外科手术的患者，结果发现53例有围术期心肌梗死(perioperation myocardial infarction, PMI)的患者β受体阻滞药使用率明显低于106例没有PMI的患者 (30%vs50%；P<0.01)[7]。该文作者认为，β受体阻滞药可以降低PMI发生率[7]。第一个前瞻性随机对照研究是在1996年，Mangano等[8]入组了200例已知有冠心病(coronary artery disease, CAD)的患者，术前随机服用阿替洛尔和安慰药，术后最长服用7 d。心率控制目标55～65 次/min。结果显示，阿替洛尔组病死率比安慰剂组低55%，即刻围术期心脏事件没有区别，6个月随访阿替洛尔组心脏事件发生为0，对照组为12。但有文章质疑该研究，阿替洛尔组在入组时CAD患者较少，且术后更常用血管紧张素转化酶抑制药 (angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)，可能对结果有偏倚[1]。但是，该文作者也指出，这也是90年代最为接近真实世界情况的研究。即便如此，Mangano的研究入选标准也是容易定义为能够通过β受体阻滞药获益的人群，极大地排除了低危人群。

1999年，112例高危患者在大血管手术前至少1周随机分配至比索洛尔和安慰剂组，并且滴定药物剂量使得心率达到60次/min。结果发现，比索洛尔和安慰剂组相比，围术期心源性死亡和心肌梗死风险降低到1/10[9]。

2008年来自中国的研究，入组了102例明确CAD或高危CAD患者，进行择期非心脏手术，随机分为空白对照组和美托洛尔组，后者给予口服或静脉注射美托洛尔，术前2 h开始直到手术后30 d[10]。结果发现:术中6 h,手术后1 d和2 d 美托洛尔组的心率都明显低于空白对照组，但心肌梗死、死亡、中风两组之间没有统计学差异。该研究认为美托洛尔可以减少CAD患者非心脏手术术后严重心血管事件的发生。

2 对围术期应用β受体阻滞药的质疑

20世纪，随机对照临床试验取得了成功,接着有更多的临床研究着手于非心脏外科β受体阻滞药的临床研究，也逐渐拉开了对β受体阻滞药围术期应用的争论。近期有学者认为，早期的随机对照研究有相当的缺陷，大多数基线不匹配或没有说明基线是否匹配[1]。

2000年，Urban等[11]的一项研究入选了107例择期性膝关节置换术的患者，入选标准同Mangano等[8]，随机分为用药组和安慰剂对照组。用药组术后1 h内静脉给与艾司洛尔；术后第1天早晨改为美托洛尔。目标心率用艾司洛尔时控制在小于80 次/min。用美托洛尔时术后48 h小于80次/min，然后持续剂量直到出院。对照组术后心肌缺血较多，在艾司洛尔使用阶段 (0/52vs4/55；P=0.04)；用药组心肌缺血16例，对照组50例；用药组总缺血时间236 min，对照组为709 min，总缺血时间差异有统计学意义。心肌梗死在两组无统计学差异。该研究得到的结果是阴性的，术后缺血6%vs15%，术后心肌梗死2%vs6%，差异均无统计学意义。此研究设计的缺陷在于：在研究开始时没有排除长期服用β受体阻滞药的患者。同样的入选标准，Mangano得到了阳性结果，本研究为阴性结果，可能与Mangnao入选的是手术高危患者，而本研究入选的是择期膝关节置换(风险较低)的患者有关。

来自哥本哈根的DIPOM研究入组了2000-07-01至2002-07-01的拟行非心脏外科手术的糖尿病患者，随访到2003-01-01[12]。术前1 d夜间随机给予50 mg美托洛尔或安慰剂，术后每天给药100 mg直到出院，或最多8 d。如果不能口服药物，术前和每6小时静脉注射5 mg美托洛尔或安慰剂。心率降至55～65 次/min，收缩压≥100 mmHg时，剂量减半，HR<55次/min或SBP<100 mmHg时停止用药。结果发现美托洛尔并没有显著影响病死率和心脏事件发生率。

2006年，MaVS等[13]的研究得到的也是阴性结果。研究入组496例未知有心脏缺血的患者，随机双盲分配至安慰剂和美托洛尔组，术前2 h给药，持续5 d，或到出院。随访6个月，分析30 d时的复合终点：死亡、非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、收缩性心力衰竭，以及需要治疗的心律失常。结果显示：术后美托洛尔组心率较安慰剂组降低(69.4 次/minvs79.1次/min)，差异有统计学意义；手术期间并发症包括需要治疗的低血压，窦性心动过缓较安慰剂组显著升高；而心脏事件在两组没有统计学差异。

2008年另一项荟萃分析入选了10个研究2176例患者，主要观察指标是住院心肌梗死[14]。结果显示β受体阻滞药并没有显著的保护作用。

3 围术期应用β受体阻滞药的争议

2008 年POISE研究在23个国家190家医院随机入组8351名CAD患者或有CAD危险因素接受非心脏外科手术的患者，随机接受安慰剂或美托洛尔缓释片[15]。术前2～4 h服用首剂100 mg，如果血流动力学稳定术后6 h服用第2次。之后再过12 h服用200 mg，持续30 d。POISE研究显示了心脏受益：美托洛尔组较安慰剂组更少的患者达到原发性终点(包括死亡、非致死性心肌梗死、非执行性心脏骤停)，并且美托洛尔组更少的患者发生心肌梗死，但是美托洛尔组死亡较安慰剂组多(120 vs 97，亚组分析提示主要原因为非心源性死亡)。另外，美托洛尔组更多见缺血性卒中。在美托洛尔组较安慰剂组更多见临床显著的低血压和窦性心动过缓。POISE指出，假设术前应用美托洛尔有益的方案是有风险的，每1200个患者接受治疗，美托洛尔组预防了15个心肌梗死，但代价是多出8个死亡和5个卒中。而2009年DECREASE-IV与POISE类似，但是得到的是阳性结果，比索洛尔组显著降低主要终点事件[16]。该研究指出POISE研究仅在术前给药，且没有进行滴定治疗，而该研究在术前大约30 d即开始给药，且进行仔细的滴定治疗。

冠心病患者行外科手术的相对风险高，β受体阻滞药是冠心病药物治疗的基石，但冠心病患者行外科手术围术期β受体阻滞药的应用并不乐观。2005年的一项研究回顾分析了37 151例65岁以上进行择期外科手术,无症状性CAD的患者。基线特征相似，结果发现1038例患者出现心肌梗死或死亡,其中阿替洛尔治疗组比美托洛尔治疗组更少(2.5%vs3.2%,P<0.001)。结论:美托洛尔组比阿替洛尔组没有降低围术期心脏风险,可能与术后急性戒断有关[17]。术前没有长期应用β-blocker的患者可能会因为β-blockerd撤药可能造成肾上腺素的高敏感性而导致不良结局[1]。

2005年的一项回顾性队列研究，运用修正的心血管风险评分(RCRI评分)，入选了782 969例患者，16%住院前2 d接受了β受体阻滞药，14%的患者RCRI评分为0分，44%评分大于等于4分[18]。RCRI评分=1的患者中，任何亚组分析都没有发现院内病死率下降与β受体阻滞药应用的相关性，预防1例院内死亡的病例数(number needed to treat，NNT),高风险组=33，低风险组=208。得出结论高风险的患者从β受体阻滞药中获益更多，低中危患者因窦性心动过缓和低血压反而面临危险。

2005年的一项荟萃研究入选了22个研究的2437例患者，提示β受体阻滞药与单个或复合心血管事件无显著性相关，证实了窦性心动过缓和低血压的风险增加；认为术前应用β受体阻滞药是证据不充分的，尤其是对低-中危心血管事件风险的患者[19]。

2007及2009年的ACC/AHA非心脏外科手术围术期β受体阻滞药应用指南，推荐在围术期使用β受体阻滞药及需判断患者心肌缺血的风险程度，高危患者给予IB类推荐，确诊为冠心病患者为Ⅱa A类推荐，具有多个临床危险因素的高危患者给予Ⅱa B类推荐[20,21]。2014年，ACC/AHA及ESC更新的指南将所有对围术期应用β受体阻滞药的推荐均为Ⅱb类，ESC指南不推荐低危患者在术前起始给予β受体阻滞药[22]，AHA指南不建议在手术当天起始，但建议术后根据临床情况给予应用β受体阻滞药[23]。2014年发表的中国专家共识也指出，β受体阻滞药在非心脏外科手术围术期应用并非常规应用，建议在有CAD病史或有明确心肌缺血证据的高危患者根据血压和心率给予β受体阻滞药，并注意剂量调整[24]。

4 术前评估心血管风险的重要性

外科手术的高危患者定义为高风险手术，既往有缺血性心脏病，充血性心力衰竭，脑血管疾病，2型DM，肾衰竭，高血压，75岁以上的患者。

如上所述，准备行外科手术的患者围术期评估和治疗心脏疾病对患者和手术医师都很重要。Bauer等[25]在2010年分析了血管手术术前评估患者危险因素的手段，包括负荷试验和修订Lee指数。文中指出负荷试验不适用预测心肌缺血/心肌梗死或死亡，只在不稳定心绞痛和活动性心律失常患者中推荐。而后者是作者推荐的围术期危险因素评估的重要手段，后期的临床研究大多依据此指数进行危险因素评估。修订的Lee指数是基于危险因素的数量评估心脏风险。0～2个危险因素的患者做负荷试验需要推迟手术至少3周。3个以上危险因素的患者做负荷试验可识别患者是否有可能发展为心肌缺血并且可通过血管手术前30 d的积极药物治疗而获益。负荷试验和冠脉造影不能预测哪个冠状动脉的再血管化能预防心肌梗死或死亡。再血管化治疗在1个月到6年的时间内不降低心肌梗死或死亡发生率。文章指出虽然β受体阻滞药降低血管手术患者的心脏风险，但时间选择和剂量滴定影响着结果，不正确的给药方式增加卒中和死亡发生。大于等于1个危险因素者被认为在血管手术前1个月开始服用低剂量β受体阻滞药(术前1个月开始比索洛尔2.5～5 mg/d，滴定到脉搏<70 次/min，SBP>120 mmHg)。中危患者不应给予严格的心率控制，但应给予小剂量β受体阻滞药。

5 应用β受体阻滞药的局限性和注意事项

β受体阻滞药的禁忌证及不良反应是围术期β受体阻滞药应用受限的重要原因。其禁忌证包括急性心功能不全，有症状的心动过缓及低血压、病态窦房结综合征，Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、哮喘等。其不良反应包括乏力、勃起障碍、情绪沮丧、心动过缓、外周动脉收缩等[26]。Paul等[27]指出，β受体阻滞药因不良反应导致的停药率在第1年高达25%，长期超过50%。META分析发现β受体阻滞药停药的增加与乏力有关，RR=2.63[28]。每预防一个卒中或心脏骤停，有8个患者会因为乏力撤药。与后几代β受体阻滞药相比，前几代β受体阻滞药更容易产生乏力的风险，RR=1.78[26]。此外，使用β受体阻滞药后的突然停药也是值得关注的问题。上文所述的一些短期应用β受体阻滞的研究之所以结果不理想可能与此有关。

2001年对术前接受β受体阻滞药的140例患者进行了回顾性研究，8例使用β受体阻滞药后停药的患者术后病死率为60%，显著大于132例持续使用β受体阻滞药的患者(后者死亡率为1.5%,OR=65.0,P<0.001)。该研究认为，血管手术后立即停止β受体阻滞药的风险可能会增加术后心血管发病率和病死率[29]。

6 目前研究的局限

回顾性研究及Meta分析所获取的数据大多数来源于研究者所记录的数据，并且会低估合并症的发生率，尤其是对低危患者的评估可能过于乐观，由此而得出阴性结果，如Peter等[18]承认，他们的Meta分析有可能低估β受体阻滞药治疗的效率，或者判断其有害。需要更多更大规模有良好设计的临床研究来揭示β受体阻滞药在围术期的角色。

另外，除了外科手术，介入手术量日益增长，尤其对于冠心病患者，无论是冠脉介入手术还是胃肠镜等无创手术，均面临较高的围术期风险，但是目前尚无此方面的临床研究。β受体阻滞药在介入手术围术期尤其是冠脉介入围术期是否起到减少心血管事件的作用，值得期待。

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(2015-07-20收稿 2015-08-29修回)

(责任编辑 武建虎)

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武警医学编辑部

2015年1月

首都临床特色应用研究(Z121107001012002)

李丹丹，本科学历，主治医师， E-mail:7399253@qq.com

100853 北京，解放军总医院心血管内科

陈韵岱，E-mail:cyundai@medmail.com.cn

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