寇　亮，海竣超，李　璐*

(1.西北民族大学化工学院，甘肃兰州730030；

2.环境友好复合材料及生物质利用甘肃省高校重点实验室，甘肃兰州730030)

正交试验优化乙酰水杨酸合成工艺

寇亮1,2，海竣超1，李璐1,2*

(1.西北民族大学化工学院，甘肃兰州730030；

2.环境友好复合材料及生物质利用甘肃省高校重点实验室，甘肃兰州730030)

[摘要]目的：研究乙酰水杨酸合成工艺的影响因素，探索乙酰水杨酸合成实验的最佳条件.方法:采用正交试验，考察水杨酸和乙酸酐的物质的量比(A)、反应温度(B)、反应时间(C)和催化剂浓硫酸的用量(与水杨酸用量的体积质量比)(D)四个因素对乙酰水杨酸产率的影响.结果:乙酰水杨酸合成的最佳条件为A1B3C1D1，即水杨酸和乙酸酐物质的量比为1︰2，反应温度为80 ℃，反应时间为8 min，催化剂用量为1%.结论:在此工艺条件下，乙酰水杨酸产率可达76.3% (以水杨酸的投料量计算).

[关键词]乙酰水杨酸的合成;正交试验;工艺优化

乙酰水杨酸又名阿司匹林，是临床常用的解热、镇痛及抗风湿药物[1], 也被广泛应用于治疗和预防心脑血管疾病[2].其分子式为C9H8O4(结构式如图1所示)，白色结晶性粉末，熔点为134～136 ℃，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、氢氧化钠溶液和碳酸钠溶液.

图1　乙酰水杨酸结构式

目前,大中专院校制药工程等专业药物化学实验课程中，乙酰水杨酸的合成多沿用直接酯化法[3～4]，其原理是在催化剂作用下，乙酸酐与水杨酸(邻羟基苯甲酸)发生酰化反应生成酯，纯化除去高聚物后，再经冷却、结晶、精制等步骤得到终产物乙酰水杨酸.因为此合成路线较为简单、原理明确,在实验过程中学生难免出现“看方抓药”的惰性思维，且在合成操作过程中因为各反应因素的影响，实验结果不太稳定.为了获得实验室最佳反应条件、更好地指导实验教学，本文运用正交试验设计研究反应物的物质的量比、反应温度、反应时间和催化剂用量(与水杨酸用量的体积质量比)对乙酰水杨酸产率的影响.

1试剂与仪器

1.1　试剂

乙酸酐、水杨酸、浓硫酸、浓盐酸、碳酸氢钠、氯化铁、乙醇等化学试剂均为市售分析纯试剂.pH试纸(上海三爱思试剂有限公司)，定性滤纸(型号102中速,杭州特种纸业有限公司).

1.2　仪器

标准磨口玻璃实验仪器(市售)；控温水浴锅GKC (南通沪南科学仪器有限公司)；循环水式真空泵SHZ-D(III)(巩义市予华仪器有限责任公司)；数字显示显微熔点测定仪X-4(巩义市予华仪器有限责任公司)；电热套DW(上海苏进仪器设备厂)；旋转蒸发器RE-52AA(上海亚荣生化仪器厂)；电动搅拌器DW-1-90W(上海互佳仪器设备有限公司)；傅立叶变换红外光谱仪satellite 5000(美国热电公司)；质谱仪LCQ Advantage-40000 (美国热电公司).

2实验步骤与结果

2.1　乙酰水杨酸的合成与精制

2.1.1乙酰水杨酸的合成

本实验的反应方程式如图2所示：

图2　乙酰水杨酸合成反应方程式

在装有温度计、电动搅拌装置、恒压滴液漏斗的250 mL三口烧瓶中，投入干燥的水杨酸、乙酸酐，在搅拌下滴加浓硫酸，充分搅拌.水浴加热搅拌至固体全部溶解，恒温加热按要求时间反应.待反应结束，冷却至室温，将反应液转移至250 mL锥形瓶中，加入40 mL水，同时剧烈搅拌，并用冰水浴冷却15 min至晶体完全析出，抽滤、洗涤得到粗产品.将粗产品转移入烧杯，边搅拌边加入饱和碳酸氢钠溶液至无CO2气泡为止.过滤，用10 mL水洗涤，合并滤液，加3～5 mL浓盐酸，沉淀析出，在冰浴中析晶完全，抽滤、洗涤、干燥.

2.1.2产品鉴定

取少量结晶溶于2 mL乙醇中，滴入3滴1%FeCl3，不发生颜色变化，说明没有酚羟基，水杨酸已经被酰化.

2.1.3乙酰水杨酸的精制

将粗制的乙酰水杨酸转移到100 mL烧瓶中，用4 mL 95%的乙醇加热溶解，将乙醇溶液加至10 mL热水中，安装冷凝管在水浴上加热回流.将得到的透明溶液慢慢冷却，析出针状结晶，抽滤、洗涤、干燥,得到乙酰水杨酸精产品，称重.mp: 134 ℃～136 ℃; IR(KBr)cm-1: 1695(O-C=O), 1775, 1719(C=O), 1603, 1552, 1520, 1426 (Ar); MS(EI)(m/z): 181.2 [M+1]+.

2.2　正交试验影响因素的选择

以浓硫酸作催化剂，水杨酸和乙酸酐在水浴加热下合成乙酰水杨酸，为了得到最佳反应条件，主要考察因素选取水杨酸和乙酸酐的物质的量比(A)、反应温度(B)、反应时间(C)和催化剂浓硫酸的用量(与水杨酸用量的体积质量比)(D)，以乙酰水杨酸精产品的产率作为考察指标，进行四因素三水平L9(34)正交试验(因素水平见表1).运用直观分析和方差分析的方法分析实验数据并确定最佳试验条件.

表1正交实验因素与水平

2.3　正交实验数据处理

乙酰水杨酸正交试验直观分析见表2，方差分析见表3.

表2直观分析

表3　方差分析表

2.4　结果与讨论

由表2可知，乙酰水杨酸的合成中极差R分别为RD>RC>RB>RA，各因素影响次序为：催化剂用量(与水杨酸用量的体积质量比)>反应时间>反应温度>水杨酸和乙酸酐的物质的量比.由表3方差分析得反应温度、反应时间、催化剂用量(与水杨酸用量的质量体积比)对乙酰水杨酸的产率有显著性的影响.根据表2，A列中K1值最大，B列中K3值最大，C列中K1值最大，D列中K1值最大，故得出最佳工艺条件为：A1B3C1D1, 即水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1∶2，反应温度为80 ℃，反应时间为8 min，催化剂用量(与水杨酸用量的体积质量比)1%.

2.5　最佳工艺验证实验

由于优选的最佳工艺条件未出现在上述9组实验中，故为了确认拟合条件为最优组合,进行了三组优化组合的平行验证实验，结果见表4.结果表明,在此工艺条件下，乙酰水杨酸的平均产率为76.3%(以水杨酸的投料量计算).

表4最佳工艺验证实验

2.6　结果

直接酯化法合成乙酰水杨酸的最佳工艺条件为：水杨酸和乙酸酐的物质的量比为1︰2，反应温度为80 ℃，反应时间为8 min，催化剂用量(与水杨酸用量的质量体积比)为1%.在该条件下乙酰水杨酸的平均产率可达76.3% (以水杨酸的投料量计算).该条件反应重现性好、产率高，可以作为指导实验教学的参考.

参考文献：

[1] 邹凯华，张华.阿司匹林的研究进展[J].上海医药,2009,30(2):64.

[2] 耿涛，蔡红，蔡艳飞.乙酰水杨酸的制备[J].光谱实验室,2012,02:1102-1105.

[3] 尤启冬. 药物化学实验与指导[M].北京：中国医药科技出版社,2000.107.

[4] 师永清，康淑荷.药物合成实验指导[M].兰州：兰州大学出版社,2011.107-109.

Orthogonal Test Design for Optimization of Synthetic Process of Acetylsalicylic Acid

KOU Liang1, 2, HAI Jun-chao1, LI Lu1, 2*

(1. College of Chemical Engineering, Northwest Minorities University, Lanzhou 730030, China; 2. Key Laboratory for Utility of Environment-Friendly Composite Materials and Biomass in Universities of Gansu Province, Lanzhou 730030, China)

[Abstract]Objective The influence factors of acetylsalicylic acid synthetic process were studied in this article. The optimum reaction conditions were explored for acetylsalicylic acid synthesis. Method Four factors impacting on the acetylsalicylic acidproductivity including the amount of substance of salicylic acid to of acetic anhydride ratio (A), the reaction temperature (B), the reaction time (C) and the amount of concentrated sulfuric acid (the ratio of the volume of concentrated sulfuric acid to the mass of salicylic acid) (D) were investigated by applying orthogonal test. Results The optimum reaction condition was A1B3C1D1, namely the amount of substance of salicylic acid to of acetic anhydride ratio was 1∶2, the reaction temperature is 80℃, the reaction time was 8minutes and the dosage of catalyst is 1%. Conclusion The yield of acetylsalicylic acid can be reached 76.3% (calculated according to the amount of substance of salicylic acid).

[Key words]Synthesis of acetylsalicylic acid; Orthogonal test; Process optimization

[作者简介]寇亮(1983—)，男，甘肃张掖人，实验师，主要从事药物化学方面的研究.

[通讯作者]*

[收稿日期]2015-08-20

[中图分类号]O6-3；TQ463.2

[文献标识码]A

[文章编号]1009-2102(2015)03-0008-04