秦雅群，李晓东，廖 昊，李 梵，卢珊珊，刘 妍，徐东平，李 进

我国现有HBV感染者约9300万人，其中约2000万人为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者[1]。HBV感染后临床可表现为急性自限性肝炎、无症状 HBV 携带、CHB、肝硬化（liver cirrhosis,LC）、慢加急性肝衰竭（acute－on－chronic liver failure,ACLF）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[2]。但是，HBV感染疾病进展的相关机制尚未完全阐明，除受感染年龄影响外，与机体免疫系统和病毒的相互作用密切相关[3]。

HBV为部分环状双链DNA，其基因组包含了S、P、C和X 4个开放读码区。S读码区分为前S（pre-S）1基因、pre-S2基因和S基因，各有其起始密码子，但共用同一终止密码子。核苷酸（nt）序列分别为 nt 2848-3204、nt 3205-154和 nt 155-835，分别编码119个pre-S1蛋白、55个pre-S2蛋白及226个S蛋白。pre-S1和pre-S2蛋白包含多个T细胞和B细胞表位，与机体的免疫反应有密切的相互作用[4]。近年来不断深入的研究发现，pre-S基因的缺失突变可能导致病毒的感染性、分泌能力、免疫原性及抗原抗体的结合能力发生改变。首先，pre-S基因的缺失可能使大蛋白在细胞表达过量，并在细胞中堆积，导致细胞形态的改变，从而加重疾病的进展，多项临床研究均发现pre-S缺失突变与LC和HCC密切相关[5-7]。其次，HBV感染的决定区域位于pre-S1蛋白N端，通过与肝细胞表面牛磺胆酸共转运多肽结合以感染肝细胞[8]；pre-S2蛋白包含多聚人血清ALB结合位点，在病毒装配的过程中起关键作用[9]。此外，HBV pre-S基因有SP1和SP2两个启动子，其中SP2（nt2809-3152）大部分位于pre-S1基因内，pre-S1缺失突变可影响SP2活性，进而影响中蛋白和小蛋白合成[10]。目前尚缺少针对慢性HBV感染者疾病进展的不同阶段进行pre-S基因测序的研究，本研究对较大样本量的CHB、LC、ACLF和HCC患者进行pre-S基因测序，并比较不同病程阶段患者的pre-S缺失发生率以及发生缺失的热点区域差异，以阐明HBV pre-S1和pre-S2基因缺失突变的临床流行特点及其各自与疾病进展的关系。……