常薪霞　林寰东　张林杉　颜红梅　卞华　夏明锋　高鑫

(复旦大学附属中山医院内分泌代谢科，上海　200032)



·论著·

2型糖尿病伴非酒精性脂肪性肝病对血尿酸的影响

常薪霞林寰东张林杉颜红梅卞华夏明锋高鑫

(复旦大学附属中山医院内分泌代谢科，上海200032)

摘要目的：探讨2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD)对患者血尿酸水平的影响。方法： 收集1651例住院2型糖尿病患者的临床资料，包括：既往史，如糖尿病病程、肝炎病史；人体学参数，如身高、体质量、腰围、臀围；生化指标，如血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)、血脂、相关肝酶、尿酸、尿素及肌酐等。应用彩色多普勒超声诊断脂肪肝。结果：2型糖尿病伴NAFLD者较不伴NAFLD者的血尿酸水平显著升高[(331.8±90.8)μmol/L 比(280.4±86.7)μmol/L，P<0.001]，高尿酸血症检出率显著增加(21.3% 比 8.8%，P<0.001)。二元logistic回归分析显示，NAFLD(OR=2.508，95%CI：1.403~4.486)及丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT；OR=5.396，95%CI：2.481~11.733)、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltransferase, GGT；OR= 2.715，95%CI：1.320~5.585)水平升高是2型糖尿病患者发生高尿酸血症的独立危险因素。结论：NAFLD是2型糖尿病患者发生高尿酸血症的独立危险因素；血清ALT 、GGT水平升高也是2型糖尿病患者发生高尿酸血症的独立危险因素。

关键词2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；高尿酸血症

随着人们生活方式的改变，高尿酸血症在我国的患病率逐年上升，特别是在经济发达的城市和沿海地区，高尿酸血症患病率达5%~23.5%[1-2]。大量的证据[3-4]表明，高尿酸血症与代谢综合征、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。国内一项研究[5]表明，高尿酸血症者发生糖尿病的风险较尿酸水平正常者增加95%。按血尿酸水平进行四分位分层后，最高分位组较最低分位组糖尿病风险分别增加145%(男性)及39%(女性)。普通人群血清尿酸水平每增加60 μmol/L，新发糖尿病的风险就增加17%。因此，对高尿酸血症的高危人群定期筛查、早期发现并积极预防和治疗有益于减少2型糖尿病、心血管疾病的发生及全因死亡。

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)以脂肪异位沉积在肝细胞为特征，常与胰岛素抵抗、2型糖尿病并存。NAFLD在总人群中的患病率为20%~30%，而2型糖尿病人群及肥胖人群中NAFLD患病率分别为57.5%~74%和70%~80%[6-7]。目前有关血尿酸水平对NAFLD的影响的研究较多，认为血尿酸水平与NAFLD密切相关，且是NAFLD的独立危险因素[8-11]。然而，对于NAFLD是否影响血尿酸水平的研究则较少。本研究回顾分析了伴NAFLD及肝酶水平对2型糖尿病患者血尿酸水平的影响。

1资料与方法

1.1一般资料选择2009年9月—2013年1月在复旦大学附属中山医院内分泌科明确诊断为2型糖尿病并行肝脏彩色多普勒超声检查的患者。排除标准：(1)1型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病、分型不详的糖尿病患者；(2)酒精摄入量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周；(3)其他已知原因如药物、病毒性肝炎、肝硬化等引起的肝脏脂肪沉积；(4)有糖尿病急性严重并发症、严重的肝肾疾病、重症感染、终末期肾病，或合并其他内分泌疾病如皮质醇增多症、席汉综合征、甲状腺疾病等的患者；(5)合并恶性肿瘤、白血病、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症以及既往明确诊断为痛风或高尿酸血症、目前口服降低尿酸的药物者。

1.2方法

1.2.1病史的收集及人体学参数的测量收集受试者的现病史、既往史，如糖尿病病程、肝炎病史及饮酒史等；测量人体学参数，如身高、体质量、腰围、臀围。测量体质量时脱鞋、着单身内衣，体质量秤经过矫正，精确到0.5 kg；身高测量精确到0.5 cm。腰围测量在肋弓下缘与髂线的中点水平，精确到0.5 cm；臀围测量在过股骨大转子水平，精确到0.5 cm。在患者安静状态下测量血压。体质量指数(BMI)=体质量/身高2(kg/m2)，腰臀比(waist-hip ratio，WHR)=腰围/臀围(cm/cm)。

1.2.2生化指标的测定所有患者均晨起空腹抽血，采用Sysmex XE2100全自动血液分析仪(上海同舸医疗器械有限公司)检测血常规，采用电阻抗法检测红细胞及血小板，采用流式细胞术检测白细胞；应用日本日立公司7170A 型全自动生化分析仪测定血糖、血脂及相关肝酶，其中血糖检测采用葡萄糖氧化酶法，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c, HbA1c)检测采用高液相色谱法，血清尿酸检测采用化学方法，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)检测采用紫外乳酸脱氢酶法，门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)检测采用液体酶法，γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltransferase, GGT)检测采用L-Y-谷胺酰-3-羧基-4-硝基苯胺法。根据2013年高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识[12]，高尿酸血症的诊断标准为：男性血尿酸≥420 μmol/L，女性血尿酸≥360 μmol/L。

1.2.3脂肪肝的诊断由我院超声科医师应用彩色多普勒超声仪定性诊断脂肪肝，表现为以下任意2项者诊断为弥漫性脂肪肝：(1)肝脏近场回声弥漫性增强(明亮肝)，回声强于肾脏；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏远场回声逐渐衰减。

2结果

2.1受试者的一般资料共1651例患2型糖尿病且行肝脏彩色多普勒超声检查的患者纳入研究，其中男性942例(59.9%)，女性709例(40.1%)；平均年龄(57.4±14.4)岁；糖尿病病程[6.8(0.39~10.0)]年；BMI(25.5±4.0)kg/m2，腰围(91.4±10.9)cm；收缩压(131.9±14.9)mmHg，舒张压(82.1±9.0)mmHg；ALT为27.9(12.4~30.0) U/L, AST为24.4(15.0~25.0) U/L, GGT为50.4(19.2~49.0) U/L, 尿素为(5.6±1.7)mmol/L，肌酐为(64.8±16.4)μmol/L。见表1。

2.22型糖尿病伴、不伴NAFLD患者血尿酸水平的差异根据肝脏彩色多普勒超声诊断结果，将1651例2型糖尿病患者分为伴NAFLD组(n=936)和不伴NAFLD组(n=715)。两组性别构成比、LDL-C及HbA1c水平无显著差异。伴NAFLD组较不伴NAFLD组的血清尿酸水平显著升高[(331.8±90.8) μmol/L 比(280.4±86.7) μmol/L，P<0.001]，高尿酸血症检出率显著增加(21.3% 比 8.8%，P<0.001)。见表1。

表1　2型糖尿病伴与不伴NAFLD患者的一般资料及各项指标比较

2.32型糖尿病患者伴NAFLD发生高尿酸血症的风险分析在2型糖尿病患者中，以是否存在高尿酸血症为因变量、是否合并NAFLD为自变量进行二元logistic回归分析(enter法)。结果显示，在不校正其他因素的情况下(模型1)，相对于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者发生高尿酸血症的优势比(OR)值为2.805(P<0.001)；校正年龄、性别、糖尿病病程后(模型2)，相对于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者发生高尿酸血症的OR为2.844(P<0.001)；在模型2的基础上进一步校正了BMI、腰围、血压、HbAlc和血脂等代谢参数后(模型3)，相对于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者发生高尿酸血症的OR为2.158(P=0.006)；考虑到相关肝酶和肾功能对结果的影响，我们进一步在模型3基础上校正了肝酶及肾功能后(模型4)，相对于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者发生高尿酸血症的OR为2.508(P=0.002)，提示NAFLD是2型糖尿病发生高尿酸血症的重要危险因素，且独立于BMI、腰围、血压、血脂等危险因素。见表2。

表2　2型糖尿病伴NAFLD对高尿酸血症影响的logistic回归分析

注：以是否存在高尿酸血症为因变量，以是否合并NAFLD为自变量，1：未校正高尿酸血症的其他影响因素；2：校正了性别、年龄及糖尿病病程；3：在模型2基础上校正了BMI、腰围、收缩压、舒张压、HbAlc、TC、TG、LDL-c、HDL-c；4：在模型 3基础上校正了ALT、AST、GGT、AKP 、尿素及肌酐

2.42型糖尿病患者肝酶与高尿酸血症的关系以往研究[13-15]显示，血清ALT 、GGT可作为反映NAFLD患者肝脏脂肪含量及肝脏损伤的指标，故本研究以是否存在高尿酸血症为因变量、经lg转换的ALT为自变量进行二元logistic回归分析(enter法)。结果显示，校正了性别、年龄、糖尿病病程、BMI、腰围、HbA1c、TG、LDL-c、HDL-c及肾功能后，ALT是2型糖尿病患者高尿酸血症发生的独立危险因素(表3)。同样，以是否存在高尿酸血症为因变量、经lg转换的GGT为自变量进行二元logistic回归分析(enter法)。结果显示，校正了性别、年龄、糖尿病病程、BMI、腰围、HbA1c、TG、LDL-c、HDL-c及肾功能后，结果显示，GGT是2型糖尿病患者高尿酸血症发生的独立危险因素(表4)。

表3　ALT对高尿酸血症影响的logistic回归分析

注：以有无高尿酸为因变量、经过lg转换的ALT为自变量。(1)不校正高尿酸血症的其他影响因素；(2)校正了性别、年龄及糖尿病病程；(3)在模型2基础上校正了BMI、腰围、收缩压、舒张压、HbAlc、TC、TG、LDL-c、HDL-c；(4)在模型2基础上校正了尿素及肌酐

表4　GGT对高尿酸血症影响的logistic回归分析

注：以有无高尿酸为因变量、经过lg转换的GGT为自变量。1：不校正高尿酸血症的其他影响因素；2：校正了性别、年龄及糖尿病病程；3：在模型2基础上校正了BMI、腰围、收缩压、舒张压、HbAlc、TC、TG、LDL-c、HDL-c；4：在模型 2基础上校正了尿素及肌酐

3讨论

多项流行病学研究[3-4，16-17]表明，高尿酸血症与肥胖、脂代谢紊乱、2型糖尿病、代谢综合征及心血管疾病的发生密切相关。高嘌呤饮食如肉类、海鲜、动物内脏、肉汤及饮酒可导致高尿酸血症。血尿酸与胰岛素抵抗[18]显著相关，与BMI和腰围[19]、TC、TG、LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关[20]。早期发现高尿酸血症并进行早期干预对预防心血管疾病、2型糖尿病的发生有着重要的意义。2009年一项大型社区调查横断面研究[9]表明，血清尿酸水平与NAFLD密切相关。研究[5]也表明，NAFLD患者血尿酸水平高于健康人。本研究得出了相似的结论，伴NAFLD的2型糖尿病者的血尿酸水平及高尿酸血症的检出率高于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，且NAFLD是2型糖尿病患者发生高尿酸血症的独立危险因素。

肝脏脂肪堆积所致的肝细胞损伤、慢性炎性反应及氧化应激反应可导致NAFLD患者血尿酸水平增高。有研究[21]评估了166例行肝脏穿刺活检的NAFLD患者的血尿酸水平与肝脏组织学损伤的关系，结果表明，高尿酸血症与肝脏组织学改变包括脂肪变性程度、肝小叶炎性反应及纤维化积分呈正相关。血清ALT 、GGT是反映NAFLD患者肝脏脂肪含量及肝脏损伤的指标[13-15]。因此，本研究分析了它们与血尿酸水平的关系，结果显示，这两项指标是高尿酸血症的独立危险因素，与既往研究[22]结果一致。

关于NAFLD的发病机制，公认的是二次打击学说。第一次打击为代谢的改变，如胰岛素抵抗、高血糖及高脂血症导致肝脏脂肪沉积；第二次打击为促进脂肪肝进展为脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化。第二次打击可能与环境的改变或与遗传相关，这些因素主要通过改变线粒体的功能而诱导氧化应激，进而破坏了肝细胞脂质的动态平衡，导致肝细胞损伤[23-25]。因此，氧化应激在NAFLD发病机制中起着重要的作用。血尿酸是一种强效抗氧化剂，血浆中60%具有抗氧化能力的物质来自尿酸[26]。最近一项研究[27]表明，血尿酸水平下降导致血浆抗氧化能力下降，氧化应激增加；胰岛素抵抗合并高尿酸血症者相对于肥胖但无明显胰岛素抵抗且血尿酸正常者，有更强的抗氧化能力。然而，有关血尿酸水平的变化在胰岛素抵抗及NAFLD的发病机制中的作用仍有待于进一步研究。

综上所述，本研究表明，NAFLD是高尿酸血症的独立危险因素。随着肝损伤程度的加重，发生高尿酸血症的风险增加。目前，NAFLD促进2型糖尿病患者发生高尿酸血症的机制仍未明确。高尿酸血症与NAFLD，孰因孰果或孰先孰后，目前尚无定论。本研究为横断面调查，仅发现2型糖尿病合并NAFLD患者高尿酸血症检出率较高，而未能明确这两种疾病的因果关系，有待进一步的基础实验及前瞻性研究。但可以肯定的是，这两种疾病同时存在、互相促进。因此，无论对于NALFD患者还是高尿酸血症患者，都需要筛选是否合并两者中另一种疾病，并积极制定干预措施，以降低2型糖尿病及心血管疾病的发生。

参考文献

[1]周戈,齐慧,赵根明,等. 上海市浦东新区居民高尿酸血症与慢性肾病相关性研究[J].中华流行病学杂志,2012,33(4):351-355.

[2]邹贵勉,黄江燕,车文体,等. 广西城市社区居民高尿酸血症流行病学调查及其与慢性肾脏病的关系[J]. 中华内分泌代谢杂志,2011,27(7):561-565.

[3]Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the USgeneral population: NHANES 2007-2008[J]. Am J Med, 2012, 125(7): 679-687.

[4]Peng TC, Wang CC, Kao TW, et al. Relationship between hyperuricemia and lipid profiles in US adults[J].Biomed Res Int, 2015(2015):127596.

[5]Wang T, Bi Y, Xu M, et al. Serum uric acid associates with the incidence of type 2diabetes in a prospective cohort of middle-aged and elderly Chinese[J]. Endocrine, 2011,40(1): 109-116.

[6]Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease[J]. N Engl J Med, 2002, 346(16):1221-1231.

[7]Targher G, Tessari R, Bertolini L, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2007,30(9):1212-1218.

[8]Lee YJ, Lee HR, Lee JH, et al. Association between serum uric acidand non-alcoholic fatty liver disease in Korean adults [J].Clin Chem Lab Med, 2010, 48(2):175-180.

[9]Li Y, Xu C, Yu C, et al. Association of serum uric acid level with non-alcoholicfatty liver disease: a cross-sectional study[J]. J Hepatol, 2009,50(5):1029-1034.

[10]Xu C, Yu C, Xu L, et al. High serumuric acid increases the risk for nonalcoholicfatty liver disease: a prospective observational study[J]. PLoS One, 2010, 5(7):e11578.

[11]Lee JW, Cho YK, Ryan M, et al. Serumuric acid as a predictorfor the development of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthysubjects: a 5-year retrospective cohort study[J]. Gut Liver, 2010, 4(3):378-383.

[12]中华医学会内分泌学分会. 高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013,29(11)：913-920.

[13]Xia MF, Yan HM, Lin HD, et al. Elevation of liver enzymes within the normal limits and metabolic syndrome[J].Clin Exp Pharmacol Physiol, 2011, 38(6):373-379.

[14]卞华，颜红梅，夏明锋，等. 不同糖代谢人群肝酶与肝脏脂肪含量的关系[J].中华医学杂志，2010，90(48):3385-3390.

[15]Miyake T1, Kumagi T, Hirooka M, et al. Metabolic markers and ALT cutoff level for diagnosing nonalcoholic fatty liver disease: a community-based cross-sectional study[J].J Gastroenterol, 2012, 47(6):696-703.

[16]Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES Iepidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey[J]. JAMA, 2000, 283(18):2404-2410.

[17]Li C, Hsieh MC, Chang SJ. Metabolic syndrome, diabetes, and hyperuricemia[J].Curr Opin Rheumatol, 2013, 25(2):210-216.

[18]Osgood K, Krakoff J, Thearle M. Serum uric acid predicts both current and futurecomponents of the metabolic syndrome[J]. Metab Syndr Relat Disord,2013,11(3):157-162.

[19]Poletto J, Harima HA, Rerreira SR, et al. Hyperuricemia andassociated factors: a cross-sectional study of Japanese-Brazilians[J]. Cad Saude Publica,2011, 27(2): 369-378.

[20]Bonakdaran S, Kharaqani B. association of serum uric acid and metabolic syndrome in type 2 diabetes. Curr Diabetes Rev, 2014,10(2):113-117.

[21]Petta SI, Camma C, Cabibi D et al. Hyperuricemia is associated with histological liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J]. Alimeng Pharmacol Ther, 2011, 34(7):757-766.

[22]Zelber-Sagi S1, Ben-Assuli O, Rabinowich L, et al. The association between serum levels of uric-acid and alanine aminotransferase in a population-based cohort[J].Liver Int, 2015. [Epub ahead of print]

[23]Begriche K, Massart J, Robin MA, et al.Mitochondrial adaptations and dysfunctions in nonalcoholicfatty liver disease[J]. Hepatology, 2013, 58(4): 1497-1507.

[24]Paradies G, Paradies V, Ruggiero FM, et al. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol, 2014, 20(39): 14205-14218.

[25]García-Ruiz C, Baulies A, Mari M, et al. Mitochondrial dysfunction in non-alcoholicfatty liver disease and insulin resistance: cause or consequence? [J]. Free Radic Res, 2013, 47(11): 854-868.

[26]Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, et al. Uric acid provides anantioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused agingand cancer: a hypothesis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1981,78(11):6858-6862.

[27]Elisa Fabbrini, Mauro Serafini, Irena Colic Baric, et al. Effect of plasma uric acid on antioxidant capacity, oxidative stress, and insulin sensitivity in obese subjects[J].Diabetes, 2014, 63(3):976-981.

Concomitant Non-Alcoholic Fatty Liver Disease for Patients with Type 2 Diabetes Impact on Serum Uric Acid

CHANGXinxiaLINHuandongZHANGLinshanYANHongmeiBIANHuaXIAMingfengGAOXinDepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

AbstractObjective：To explore the impact of concomitant non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) of type 2 diabetes(T2DM) on patients’ serum uric acid. Methods:Clinical data of 1651 hospitalized patients with T2DM were collected,including the past medical history such as duration of diabetes and history of hepatitis, the morphological parameters such as height, weight, waistline and hipline, and the biochemical indexes such as blood glucose,glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c), serum lipids, liver enzymes, uric acid, urea and creatinine.NAFLD was diagnosed by color doppler ultrasonography. Results: The serum uric acid level was significantly higher in T2DM patients accompanied with NAFLD than those without NAFLD(331.8±90.8 μmol/L vs.280.4±86.7 μmol/L，P<0.001)，while detection rate of hyperuricemia significantly increased (21.3% vs. 8.8%,P<0.001).Binary logistic regression analysis showed that NAFLD(OR=2.508，95%CI：1.403-4.486), as well as the increase of serum levels of alanine aminotransferase(ALT;OR=5.396, 95%CI: 2.481-11.733) and gamma-glutamyltransferase(GGT;OR=2.715, 95%CI: 1.320-5.585), were independent risk factors of hyperuricemia for patients with T2DM. Conclusions: NAFLD is an independent risk factor of hyperuricemia for patients with T2DM. As markers of liver damage, the increase of serum levels of ALT and GGT is also an independent risk factor of hyperuricemiafor patients with T2DM.

Key WordsType 2 diabetes;Non-alcoholic fatty liver disease;Hyperuricemia

中图分类号R 587.1

文献标识码A