相俊　卞崔冬　黄盛松　吴登龙

(同济大学附属同济医院泌尿外科， 上海　200065)



·论著·

维生素D治疗前列腺癌的Meta分析

相俊△卞崔冬△黄盛松吴登龙

(同济大学附属同济医院泌尿外科， 上海200065)

摘要目的：评价补充维生素D对前列腺癌患者病死率及不良反应发生率的影响。方法： 用计算机检索PubMed、The Cochrane Library、CNKI、万方数据库和维普数据库，检索时限均为从建库至2014 年4月，同时手动检索(手检)相关杂志，查找比较维生素D和安慰剂治疗前列腺癌的随机对照试验(RCT)。由2名研究者按纳入与排除标准独立筛选文献，提取资料和评价质量后采用RevMan5.2 软件进行统计分析。结果：共纳入3 篇随机对照试验，共计2243 例患者。Meta 分析结果显示，维生素D能降低前列腺癌病死率[OR=0.23，95%CI：0.18~0.29]，不良事件未见报道。结论：维生素D能降低前列腺癌的病死率。但该分析为二次研究，纳入的原始文献质量不一，而且评价过程也可能存在偏倚，故上述结论尚需进一步开展大规模的基础和临床研究来验证。

关键词维生素D；前列腺癌；Meta分析

△相俊和卞崔冬对本文有同等贡献，为共同第一作者。

在欧美国家男性中，前列腺癌是发病率最高的恶性肿瘤，致死率仅次于肺癌[1]。目前，我国前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但发病率逐年增加。前列腺癌的危险因素有年龄、家族史、种族、生活方式、脂肪、性活动、性激素等，但前列腺癌具体的病因目前仍然不明确[2]。

世界癌症研究基金(The World Cancer Research Fund)和美国癌症研究所(American Institute for Cancer Research)[3]指出，长期缺乏维生素D可能增加癌症(如白血病、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌等)、牛皮癣、糖尿病、自身免疫病(如多发性硬化、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮和高血压等疾病的风险。多项研究[4-5]显示，维生素D能够抑制前列腺癌细胞生长，促进前列腺癌细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞的侵袭、代谢以及血管生成。关于补充维生素D是否能降低前列腺癌的病死率，国内外文献报道的结果不完全一致。现对10年来已发表的有关前列腺癌与维生素D关系的文献进行Meta分析，以判断补充维生素D是否能降低前列腺癌病死率，为前列腺癌的临床治疗提供依据。

1资料与方法

1.1纳入标准文献报道了前列腺癌的病死率、前列腺特异性抗原(PSA)及不良反应。研究类型为随机对照试验(RCT)和半随机对照试验，文种限中、英文。受试对象均明确诊断为前列腺癌，随机接受安慰剂或维生素D治疗，患者性别、年龄、国籍、种族不限。维生素D和安慰剂的剂量、疗程、给药途径不限。对照组和试验组同时接受的其他治疗(综合治疗)应相同。

1.2排除标准(1) 重复报道的文献；(2)相关信息少的文献； (3)数据不准确。

1.3文献检索计算机检索PubMed， The Cochrane Library(2014 年第4 期)、CNKI、万方数据库和维普数据库，检索时限均为从建库至2014年4月。检索相关领域的杂志以及全球重要的学术会议、论文集，查阅已纳入文献的参考文献，文种限定为中文和英文。采用主题词、关键词进行检索。检索词：维生素D(vitamin D)、前列腺癌(prostate cancer)、PSA。以CNKI 和PubMed为例，具体检索策略见框1。

1.4文献筛选、资料提取和质量评价2位研究者独立阅读文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后进行交叉核对，对符合纳入标准的文献阅读全文。2位研究者对有分歧而难以确定是否纳入的文献通过讨论或由第3位研究者作出决定。必要时通过电话或信件与作者联系予以补充。按制定的标准提取表提取资料，包括纳入研究的第一作者、发表时间、干预措施、例数、研究设计类型、各项结局指标和研究质量评价的关键要素等。通过Cochrane 协作网对RCT 的偏倚进行风险评估。

1.5资料分析用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行分析。计数资料采用比值比(OR)表示疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差或者标准化均数差(SMD)表示效应分析统计量，每个效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2检验。当亚组间各指标有统计学同质性(I2<50%，P> 0.1)时，采用固定效应模型进行Meta分析；当亚组间各指标存在统计学异质性(I2> 50%，P<0.1)时，采用随机效应模型进行Meta分析；如亚组间各指标异质性过大或指标无法合并，需采用描述性分析。排除未发表或未采用盲法的研究后，重新进行分析并观察与原结果有无不同，进行敏感性分析。当纳入足够多的文献时，进行漏斗图分析，评估是否存在发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果、纳入研究的基本特征与质量评价首次检出相关文献651篇，阅读题目、摘要并经逐层筛选，排除非随机对照试验、重复发表及非临床试验612篇。剩余39篇查找原文，排除未能达到纳入标准的文献，最终纳入3篇RCT。3篇研究均为与安慰剂对照的RCT，随机方法和分配隐藏方法均正确。3篇中，2篇为双盲且方法学质量普遍较高，1篇研究没有描述是否采用盲法； 2篇为A级，1篇为B级。纳入研究的基本特征和方法学质量评价分别见表1~2。

2.2Meta分析结果

2.2.1病死率3篇文献共纳入2243例患者。Meta分析结果显示，与安慰剂比较，补充维生素D能降低前列腺癌患者的病死率，差异有显著统计学意义(OR=0.23，95%CI：0.18~0.29)，纳入研究间无异质性(I2=12%，P=0.32)，采用固定效应模型分析，见图1。

2.2.2不良反应3篇文献[6-8]均未报道不良反应。

2.2.3敏感性分析及发表偏倚由于仅纳入3篇文献，异质性I2=12%，未进行敏感性分析，没有采用漏斗图评价发表偏倚。

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的方法学质量评价

图1　维生素D和安慰剂对前列腺癌病死率影响的Meta分析

3讨论

本患者的Meta分析结果显示，补充维生素D可以有效降低前列腺癌患者的病死率。本研究所纳入的文献均为RCT，文献的选择性偏倚的可能性比较小；有1篇未描述是否为盲法，另2篇为双盲，所以本研究所纳入文献的测量偏倚的可能性很小。3篇纳入文献随访的时间比较长，最短3年，最长为5年，因此本研究结论比较可信。

1980年，法国学者发现前列腺癌患者血清钙离子浓度明显低于对照组，指出维生素D在前列腺癌发病中可能起作用[9]。这个假设在以后的多项研究[10-12]中得到证实。研究[13-14]发现，血清维生素D浓度低的人群中前列腺癌病死率明显升高，且前列腺癌细胞中1a-羟化酶的表达较正常前列腺上皮细胞显著减少。1a-羟化酶是活化维生素D的限速酶，其在上皮细胞中的活性降低可影响维生素D量。近年来发现，肿瘤细胞中有丰富的维生素D受体表达，1，25--羟基维生素D3与肿瘤细胞的维生素D受体结合后可以促进肿瘤细胞的凋亡并抑制其增殖及转移。

前列腺细胞中维生素D受体表达与年龄相关，60岁以前表达水平较高，随年龄增大而表达减少[15]。因此，应用维生素D治疗前列腺癌时应联合应用维持前列腺上皮细胞中维生素D受体稳定性的措施。Nonn等[16]研究发现，白细胞介素-6(IL-6)在前列腺上皮细胞中的表达增高可以预测前列腺癌的发生；P38可以促进IL-6的生成，而P38被蛋白激酶磷酸酯酶5(MKP5)灭活，维生素D又可以上调MKP5的表达。

虽然本研究搜索文献较为全面，纳入的研究为RCT，方法学质量高，但本研究仍存在两个缺陷：(1)研究文种仅限于中、英文，搜索的数据库有限，因此结果可能存在选择性偏倚；(2)本研究所纳入文献有2篇来自美国，1篇来自加拿大，存在发表偏倚。

参考文献

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Vitamin D in the Treatment of Prostate Cancer: A Meta-Analysis

XIANGJun△BIANCuidong△HUANGShengsongWUDenglongDepartmentofUrology，TongjiHospital，TongjiUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200065，China

AbstractObjective：To evaluate the effects of vitamin D supplement on the mortality and incidence rate of adverse events of prostate cancer. Methods:Date from PubMed, The Cochrane Library, CNKI, Wanfang Data and VIP database during the date of database establishment and April 2014 were searched online, while relevant journals were searched manually, for all rando-mized controlled trials (RCTs) of comparison between vitamin D and placebo in the treatment of prostate cancer. The data extraction and quality assessment were conducted according to inclusion and exclusion criteria by two reviewers independently with RevMan5.2. Results: A total of 3 RCTs involving 2243 cases met the inclusion criteria．Vitamin D could reduce the mortality of prostate cancer[OR=0.23，95%CI: 0.18-0.29], as meta-analysis demonstrated．There was no report on adverse events. Conclusions: Vitamin D could reduce the mortality of prostate cancer．However, the analysis is secondary study, of which the included literatures differ in quality, and there may be bias in analytical process. Thus, basic and clinical researches with large-scale and high-quality should be performed to confirm the above conclusion.

Key WordsVitamin D;Prostate cancer;Meta-analysis

通讯作者吴登龙，E-mail: wudenglong@163.com

中图分类号R 737.25

文献标识码A