冯孟明，史成龙，谷 鹏，张国良，梁衍钢，杜 磊



高龄患者高血压晨峰现象的药物治疗

冯孟明1，史成龙2，谷 鹏3，张国良1，梁衍钢1，杜 磊1

(1.天津警备区第二干休所，天津 300191； 2.中国人民解放军第254医院，天津 300142； 3.天津力生制药股份有限公司，天津 300111)

目的：探讨缬沙坦联合富马酸比索洛尔对高龄轻、中度高血压患者血压晨峰现象的影响。方法：选择60例高龄轻中度高血压伴晨峰现象的患者随机分为两组各30例，干预组予以缬沙坦80 mg/d晨起口服+富马酸比索洛尔5 mg/d睡前口服，对照组予以苯磺酸左旋氨氯地平5 mg/d晨起口服。观察两组患者降压效果及治疗前后晨起后2 h SBP、DBP和晨峰SBP的差异。结果：两组所有患者无严重不良反应发生。服药后6周时两组降压达标率无统计学差异(P>0.05)。两组晨起后2 h SBP、DBP比较，服药后2周时无统计学差异(P>0.05)，服药后4周、6周时有统计学无差异(P<0.05)。两组晨峰SBP比较，服药后2周时无统计学差异(P>0.05)，服药后4周、6周时有统计学无差异(P<0.05)。结论：缬沙坦联合富马酸比索洛尔能够有效地控制高龄高血压患者血压晨峰现象，降压效果确切，且安全性良好。

高龄患者，高血压晨峰，富马酸比索洛尔，缬沙坦，苯磺酸左旋氨氯地平

目前，我国已进入老年社会，特别是军队干休所老干部普遍进入“两高期”，保障对象大多在80多岁甚至90岁以上，常并发有多种老年疾病。高血压作为老年人常见病、多发病，因其患病率高、并发症多、致死率高的特点而被广大老年人及基层医务工作者所重视，但随着机理研究的深入及新药的不断推出，高血压控制状况及降压质量(特别是在高龄老年人中)往往效果不佳。究其原因是对老年患者的血压变异性(BVP)特别是高血压晨峰(MBPS)的认识及控制不足[1]。本干休所采用缬沙坦联合富马酸比索洛尔治疗高龄患者高血压晨峰现象30例取得良好效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在本所保障的老干部及遗属中选取轻、中度高血压伴高血压晨峰患者60例，其中男性38例，女性22例，年龄80～93岁，平均年龄(85.2±2.6)岁。两组患者性别、年龄及基础血压均值无统计学差异(P>0.05)。

1.2 入选标准 所有对象均符合2010修订版中国高血压防治指南的诊断标准，平卧位静息状态下用水银血压计测量血压3次，取平均值，收缩压(SBP)在140～179 mmHg、舒张压(DBP)在90～109 mmHg范围内的轻、中度高血压患者入选。通过每日6次测量血压的方法，即测量清晨醒后、起床后2 h、11:00、14:00、18:00及睡前各测量1次，连测2周后符合高血压晨峰型诊断标准[2]：血压晨峰定义为起床后2 h内收缩压平均值与睡前2 h的差值，如果差值>23.58 mmHg，即患者具有晨峰现象。

1.3 排除标准 研究对象符合下列一项或多项标准，则排除在本研究外：各种继发性高血压；肾动脉狭窄；Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞；病窦综合征以及严重的心律失常；嗜铬细胞瘤；严重的慢性阻塞性肺病或肺部气管变异性疾病；严重的甲状腺功能疾病；严重的肝肾功能异常；Ⅰ型糖尿病；对富马酸比索洛尔、缬沙坦过敏者；服药依从性差或精神异常者。

1.4 研究方法

1.4.1 分组及服药方法 将入选患者利用随机数字表随机分为缬沙坦联合富马酸比索洛尔组(干预组)30例，苯磺酸左旋氨氯地平组(对照组)30例，干预组予以缬沙坦80 mg/d，晨起6:00服药，富马酸比索洛尔5 mg/d，睡前22:00服药。对照组晨起6:00服用苯磺酸左旋氨氯地平5 mg/d。

1.4.2 观察指标及方法 护士或家属(已经过培训，会正确使用水银血压计)按照前述方法每日测量6次血压并记录，连续测量6周。观察两组患者降压效果的差异，用降压达标率进行比较。观察两组患者服药后2周、4周及6周时起床后2h SBP、DBP的变化情况，与治疗前进行对比，并比较两组间相同治疗时间点的数值差异。观察两组患者服药后2周、4周及6周时晨峰SBP的变化情况，与治疗前进行对比，并比较两组间相同治疗时间点的数值差异。

2 结果

2.1 干预组与对照组降压效果比较 服药后6周时，干预组降压达标者28例(93.3%)，其余2例血压有不同程度降低，但未降至正常，对照组降压达标者27例(90%)，其余3例中，1例无明显降低，2例虽有降低但未达标。两组降压达标率比较，P>0.05，无统计学差异，见表1。

表1 两组降压达标率比较

2.2 干预组与对照组治疗前后起床后2 h血压比较 两组患者服药后2周、4周及6周起床后2 h SBP、DBP水平与服药前比较均有明显下降(P<0.01)，干预组随服药时间延长，下降更为明显。两组间比较，服药后2周时无统计学差异(P>0.05)，服药后4周、6周时SBP、DBP均有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后起床后2 h血压比较 mgHg

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组相比，▲P<0.05；▲▲P<0.01

2.3 干预组与对照组治疗前后血压晨峰SBP比较 两组患者服药后2周、4周及6周晨峰SBP水平与服药前比较均有明显下降(P<0.01)，干预组随服药时间延长，下降更为明显。两组间比较，服药后2周时无统计学差异(P>0.05)，服药后4周、6周时有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后收缩压晨峰值

注：与治疗前比较，*表示P<0.01；与对照组相比，▲P<0.05

2.4 药物安全性分析 服药后干预组30例患者中，头疼1例，头晕1例，四肢无力1例，症状均较轻可以耐受，且在服药2周后缓解，无其他严重肝肾功能损害，无严重心脑血管以外发生。对照组30例患者中，头晕1例，下肢水肿2例，亦无其他严重不良反应发生。

3 讨论

正常人的血压昼夜节律性变化呈现“两峰一谷”的长柄勺状曲线图，夜间睡眠时血压最低，清晨血压迅速上升，称为“血压晨峰”又叫“血压晨冲”[3]，这种现象在高血压患者特别是高龄患者中更加明显。近年来国内外有研究报道，高血压晨峰是心肌梗塞、心绞痛、脑出血等恶性心脑血管事件的重要且独立的危险因素[4]，可引起颈动脉、心脏、肾脏等多个靶器官的损害[5、6]，直接威胁生命。因此，对于高龄高血压患者，尤其是并发心脑血管系统及其他系统疾病的患者，控制高血压晨峰现象，降低晨起血压上升幅度和速率成为降压治疗的重要目标。

血压晨峰的发生机制尚未完全阐明，是多因素作用的结果，可能与人体自身的生物节律、晨起后交感神经系统的激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、神经内分泌因素改变、血液流变学改变、自主神经活性失调等有关，其中交感系统和RAAS系统的激活，可能起主要的作用[7、8]。目前对于血压晨峰的判定尚无统一的方法，但文献大多采用的方法是睡-谷晨峰值=晨起2 h内血压的平均值-夜间睡眠时的最低值[9]，此方法可较好地反映血压晨峰与靶器官损害的相关性。由于本研究单位为基层卫生单位，监测方法有限，缺乏24 h动态血压监测系统，故采用前文所述实验方法及判定标准，此方法亦有文献证实可用于血压晨峰的判定[2]，但可能给本实验的结果带来偏倚。

Pedersen等[10]通过循证医学方法证实，氨氯地平在控制高血压晨峰方面优于缬沙坦和其他长效钙离子拮抗剂。国内相关文献[11]也报道，单独应用氨氯地平或作为基础用药与其他药物联用，治疗高血压晨峰取得良好效果，因此，本研究将其作为标准进行对照。但高龄患者往往并发多种内科疾病及严重动脉硬化，一种长效降压药难以保持24 h均衡降压，临床上常采用两药联用甚至多药联用。目前多采用ACEI/ARB+利尿剂的治疗方案，但Yuichiro Yano等[12]研究发现利尿剂不但不能抑制高血压晨峰，反而有加剧高血压晨峰的倾向。故为保证降压效果并期望有效控制高血压晨峰，同时试图保护重要脏器，特别是心脏、肾脏，笔者尝试应用缬沙坦+富马酸比索洛尔的治疗方案。缬沙坦因其起效较快、半衰期长、降压效果确切、能够保护心脏、肾脏等特点已作为一线药物广泛应用于临床。富马酸比索洛尔是一种高选择性β1-肾上腺受体阻滞剂，无明显的负性肌力作用，近年来逐渐应用于心绞痛及慢性心力衰竭的预防及治疗，同时其具有抗高血压的作用，但未作为一线降压药物。姜红等[13]报道比索洛尔和比索洛尔/氢氯噻嗪复方片可有效控制高血压晨峰现象。从本研究结果来看，干预组治疗方案基础降压效果与对照组相当，在控制高血压晨峰方面效果优于对照组，这可能与本研究方案的两种药物对影响血压晨峰的两个主要因素：交感神经系统和RAAS系统均有明显的抑制作用有关，同时将富马酸比索洛尔调整至睡前服用，可调节夜间异常的神经内分泌节律，有利于恢复血压正常的昼夜节律，使降压高峰与晨峰相吻合，并可避免夜间血压的过度下降，发生夜间卒中的危险[14]。但可能由于富马酸比索洛尔起效较慢的原因，于治疗4周后才表现出与对照组的差异，故在临床应用中应延长观察时间，以利于药物发挥最大效果。此外，本方案对于高龄患者具有较好的安全性和保护其他靶器官的作用，特别是对于并发心绞痛、心功能不全、肾功能不全，以及对于钙拮抗剂不能耐受的高血压晨峰患者有良好的效果。

本研究由于例数相对较少，且实验器材的不足，实验结果可能存在误差，有待进一步的研究证实。此外本药物方案价格相对较贵，且药物依从性要求相对较高，相对于对照组药物而言经济性差，在临床应用中可能存在一定困难，但对于军队干休所保障对象特别是并发多器官疾病的患者可能具有更大的应用价值。

综上所述，缬沙坦联合富马酸比索洛尔能够有效地控制高龄高血压患者血压晨峰现象，降压效果确切，且安全性良好。

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9 Metoki H, Ohkubo T, Kikuya M，etal. Prognostic significance for stroke of a morning pressure and a nocturnal blood pressure decline the Ohasama study[J].Hypertension，2006，47(4)：149-154

10 Pedersen O L, Mancia G, Picketing,etal. Ambulatory blood pressure monitoring after 1 year on valsartan or amlodipine based treatment:a VALUE substudy[J].Hypertension. 2007，25(3)：707-712

11 韩燕, 楼建英, 王达理，等. 氨氯地平联合坎地沙坦对高血压患者血压晨峰现象的影响[J].实用医学杂志, 2007, 23(9): 1388-1389

12 Yuichiro Yano, Satoshi Hoshide, Takashi Inokuchi,etal. Association between morning blood pressure surge and cardiovascular remodeling in treated elderly hypertensive subjects[J]. Am J Hypertens，2009，22(11)：1177-1182

13 姜红, 柯元南, 孙宁玲，等. 比索洛尔/氢氯噻嗪复方片对血压晨峰的影响[J].中华高血压杂志, 2008, 16(5): 412-416

14 王翠, 李文健, 魏策. 不同时间服用厄贝沙坦氢氯噻嗪对高血压患者晨峰血压的影响分析[J]. 中国现代药物应用，2013，18(7)：21-23

Drug treatment to morning blood pressure surge of elder patient

Feng Mengming1, Shi Chenglong2, Gu Peng3，Zhang Guoliang1， Liang Yangang1，Du Lei1

(1. The Second Elder Cadres Rest Unit of Tianjin PLA Guard District, Tianjin 300191; 2.The 254 PLA Hospital, Tianjin 300142; 3.The Lisheng Pharmaceutical Co Ltd of Tianjin, Tianjin 300111)

Objective: To investigate the influence of combined bisorpolol fumarate and valsartan on morning blood pressure surge in mild and moderate essential hypertension of elder patient. Methods:60 cases of elder patients with mild and moderate essential hypertension were randomly divided into two groups using random number table, treatment group (bisorpolol fumarate and valsartan) and control group(levamlodipine besylate ).Compared the difference of anti-hypertensive effect and the data of SBP and DBP in morning and the data of MSBP before and after treatment in two groups. In treatment group, compared the difference of SBP and DBP of before treatment with the 2 th, 4th and 6th weeks after treatment.Results:There were no serious adverse reaction occured in two groups. At 6th week after treatment, the rate of step-down between the two groups had no significant statistical difference (P>0.05).The data of SBP and DBP had no significant statistical difference between the two groups at the 2th week after treatment (P>0.05), but significantly at the 4th and 6th weeks after treatment (P<0.05). The data of MSBP had no significant statistical difference between the two groups at the 2th week after treatment (P>0.05), but significantly at the 4th and 6th weeks after treatment (P<0.05). Conclusions: Combined bisorpolol fumarate with valsartan effectively reduce the morning blood pressure surge in mild and moderate essential hypertension of elder patient.

elder patient, morning blood pressure surge，bisorpolol fumarate,valsartan,levamlodipine besylate

2014-03-24

R972+.4

A

1006-5687(2015)01-0027-04