马　玲

四川省德阳市人民医院风湿免疫科　618000



糖皮质激素在调节类风湿关节炎患者多项血清因子中的效果观察

马玲

四川省德阳市人民医院风湿免疫科618000

糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带分泌的一种甾体激素，临床常用于治疗各种慢性炎症疾病。类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以残毁性关节炎为主要特点的系统性自身免疫病，其特征为关节滑膜慢性炎症[1]。糖皮质激素用于治疗RA已有长达60年的历史，具有良好的抗炎作用，能有效减轻RA患者的临床症状，但也有不少不良反应发生，因此临床上对糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的应用价值仍然存争议[2]。近年来越来越多的临床研究证实糖皮质激素能有效改善RA患者的病情，长期使用可延缓或阻止早期RA关节骨质破坏的发生。本次研究主要观察糖皮质激素治疗类风湿关节炎的疗效，并重点关注了糖皮质激素对RA患者血清炎症因子及基质金属蛋白酶含量的影响，以分析其治疗RA的疗效及作用机制。

1资料与方法

1.1临床资料收集2013年1月-2014年2月来我院就诊的类风湿关节炎病例。共计纳入180例，随机分成两组，各90例。其中对照组，男47例，女43例；年龄(39.87±9.26)岁；平均病程(8.69±3.17)年。观察组，男49例，女41例；年龄(41.35±9.78)岁；平均病程(8.16±3.28)年。经统计学分析两组患者间性别、年龄及病程等基线资料无显著差异。

1.2RA诊断标准符合以下4条及以上者可判断为RA：晨僵持续6周以上且每次时间大于1h；3个以上的关节肿痛持续6周以上；腕、掌指关节或近端指间关节肿持续6周以上；对称性关节炎持续6周以上；皮下结节；类风湿因子阳性；手X线平片改变。

1.3纳入标准符合RA的诊断标准，血沉>30mm/h，病程>3个月的关节痛；经血清学、影像学检查证实处于活动期；未接受正规治疗且3个月内未服用慢作用药物者；RA活动度评分表(DAS-28)评分>3.2；年龄18～70岁。排除标准：类风湿关节炎存在系统受累者；恶性肿瘤骨转移患者；关节严重畸形的晚期患者；合并心、肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病者；糖皮质激素过敏者；入选前存在呼吸系统、消化系统、泌尿系统及皮肤等机体其他组织器官感染者，或者感染治愈后不足1个月者；有凝血功能障碍。

1.4方法

1.4.1治疗方法。所有患者均口服甲氨蝶呤片(2.5mg/片，上海信谊药厂有限公司)，7.5～15mg/次，1次/周；来氟米特(10mg/片，苏州长征-欣凯制药有限公司)10～20mg/d，连续治疗12周。观察组患者在此基础上，加泼尼松(醋酸泼尼松片，5mg/片，安徽仁和药业有限公司)治疗，剂量为7.5mg/d，亦连续治疗12周，随后根据患者临床症状及化验指标的改善情况逐渐减少泼尼松的用量，6个月后停止使用。

1.4.2检测方法。分别于治疗前及治疗后第3、6个月，清晨空腹取血5ml，3 000rpm离心5min分离血清，置于-70℃冰箱保存。待收集完所有标本后，采用ELISA试剂盒检测血清中炎症因子TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-8(白介素-8)、IP-10(干扰素诱生蛋白10)和基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-3、MMP-9)水平，比较组间差异。

分别在治疗开始时及治疗后第3个月，对类风湿关节炎患者进行临床疗效评价，观察指标有关节肿胀数、关节压痛指数、患者的疾病整体状况评估、医生疾病整体状况评估、血沉等。疗效评价标准参考美国风湿病协会(ACR)制定的ACR20、ACR50、ACR70进行评价。ACR20定义：RA患者压痛及肿胀的关节数有20%得到改善，且以下5项中至少有3项有20%的改善：(1)疼痛VAS评分；(2)疾病总体状态医生评价VAS评分；(3)疾病总体状态患者评价VAS评分；(4)健康平均问卷(HAQ)评分；(5)血沉或C反应蛋白。ACR50、ACR70采用同样的标准，将改善标准分别定义为50%和70%。

1.5统计学处理采用SPSS13.0软件对本次研究的数据进行统计分析。两组患者间年龄、血清炎症因子及基质金属蛋白酶水平等数据均为计量资料，进行t检验，其他数据均为计数资料，进行卡方检验，P<0.05为组间差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗前、后两组患者间血清炎症因子水平比较研究结果显示治疗前两组患者间各项炎症因子水平无显著差异，治疗后第3、6个月观察组血清TNF-α、IL-8和IP-10水平显著低于对照组，P<0.05。见表1。

2.2治疗前、后两组患者间血清基质金属蛋白酶水平比较研究结果显示治疗前两组患者间各项炎症因子水平无显著差异，治疗后第3、6个月观察组血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平显著低于对照组，P<0.05。见表2。

表1　治疗前、后两组患者间血清炎症因子

注：与对照组比较，*P<0.05。

表2　治疗前、后两组患者间血清基质金属

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3治疗6个月后两组间临床效果评估治疗6个月后，观察组患者达到ACR20、ACR50、ACR70的比例分别为100.00%(90例)、100.00%(90例)、91.11%(82例)，对照组达到ACR20、ACR50、ACR70的比例分别为94.44%(85例)、81.11%(73例)、61.11%(55例)。观察组患者疗效为ACR50、ACR70比例显著高于对照组，P<0.05。

3讨论

RA 在我国的发病率约为0.34%，患病总人数达500万，我国每年直接用于RA治疗的药物费用和因劳动力丧失带来的经济损失巨大，给患者和社会带来沉重负担。RA领域最大的进展就是强调早期诊断、早期联合治疗，这对降低骨的破坏，减少病情反复至关重要。尽管过去风湿病学家对糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的应用价值一直存在不同争议，但近年来许多临床研究证实，糖皮质激素具有改善病情、抑制骨关节破坏的作用[3~6]。本文重点关注了糖皮质激素对RA患者疾病相关细胞因子水平的影响。

炎症是RA发生发展的一个重要作用机制，类风湿关节炎患者的滑膜组织中滑膜细胞大量增生，T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞浸润。IL-8和IP-10是T淋巴细胞迁移至炎性部位的标记物CXCR3的配体，其中IP-10能诱导CXCR3阳性的T淋巴细胞向关节炎症部位迁移，而IL-8是一种促炎症因子，其分子结构中含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸基序，具有促炎和促血管生成的作用。TNF-α也是一种促炎症因子，能刺激滑膜细胞和软骨细胞合成基质金属酶和前列腺素合成，促进成纤维细胞增生、导致骨吸收，最终导致骨破坏[7]。基础验证结果发现类风湿关节炎患者血清炎症因子TNF-α、IL-8和IP-10水平显著高于正常健康人群[8，9]。笔者发现加载糖皮质激素治疗患者血清TNF-α、IL-8和IP-10水平显著低于对照组。究其原因，可能是糖皮质激素与糖皮质激素受体结合后，能促使热休克蛋白与糖皮质激素受体解离，从而抑制靶基因转录和蛋白合成，发挥抗炎作用。

金属基质蛋白酶具有防止细胞外基质降解，保护软骨细胞的作用，当金属基质蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子失衡时，细胞外基质处于不断的降解状态，导致软骨组织受损，成骨细胞则发生退行性病变现象[10]。金属基质蛋白酶水平升高在类风湿关节炎中较为常见，本文研究结果显示治疗后第3、6个月观察组血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平显著低于对照组，说明糖皮质激素对金属基质蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子失衡具有改善作用，其机制则可能与抑制炎症相关。

综上所述，笔者认为糖皮质激素治疗RA的机制可能与其抑制炎症反应和阻止关节退行性病变的作用机制相关。

参考文献

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(编辑落落)

摘要目的：分析糖皮质激素对类风湿关节炎患者血清炎症因子及基质金属蛋白酶含量的影响。方法:将180例类风湿关节炎患者随机分为两组，各90例。对照组采用基础治疗，观察组则在基础治疗的前提下加载糖皮质激素。比较治疗前及治疗后3、6个月，血清炎症因子(TNF-α、IL-8和IP-10)和基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-3、MMP-9)水平差异。结果:治疗后3、6个月，观察组患者血清 TNF-α、IL-8、IP-10和基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-3、MMP-9)水平均显著低于对照组，P<0.05；治疗6个月后，观察组患者疗效达到ACR50、ACR70比例显著高于对照组，P<0.05。结论:糖皮质激素能有效抑制炎症因子和金属基质蛋白酶释放，从而有利于改善类风湿关节炎患者的预后。

关键词类风湿关节炎糖皮质激素血清因子

Observe the Effect of Glucocorticoids for the Disease-related Factors in Serum of Patients with Rheumatoid Arthritis

MA Ling.DepartmentofRheumatology,theDeyangPeople’sHospital,SichuanProvince618000

ABSTRACTObjective:To analyze the effect of glucocorticoids for the inflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in serum of patients with rheumatoid arthritis(RA).Methods:180 patients with RA were randomly divided into control group and observation group, each group got 90 cases, those in control group were took treatment group and those in observation group were combined with glucocorticoids. Then the serum levels of inflammatory cytokines (TNF-α, IL-8 and IP-10) and matrix metalloproteinase (MMP-2, MMP-3, MMP-9) of two groups before the treatment and at third，sixth month after the treatment were detected and compared.Results:3 and 6 months after treatment, the serum levels of inflammatory cytokines (TNF-α, IL-8 and IP-10) and matrix metalloproteinase (MMP-2, MMP-3, MMP-9) of observation group were all lower than those of control group，allP<0.05.6months after treatment, the efficacy reached ACR50, ACR70 proportion of observation group were all higher than those of control group，allP<0.05.Conclusion:Glucocorticoids can inhibit the release of inflammatory cytokines and matrix metalloproteinase,thus contributing to improve the prognosis of patients with rheumatoid arthritis.

KEY WORDSRheumatoid arthritis,Glucocorticoids,Factors in serum

收稿日期2015-01-19

中图分类号：R593.22

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)11-1423-03