张　硕　严　琦

江苏大学附属医院血液内科，江苏省镇江市　212000



硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者的临床分析

张硕严琦

江苏大学附属医院血液内科，江苏省镇江市212000

多发性骨髓瘤(MM)是一种以单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病，好发于中老年人，为血液系统三大恶性肿瘤之一，传统化学治疗方法效果差、副反应严重，近10年来随着新的靶向治疗药物蛋白酶抑制剂硼替佐米的临床应用，治疗效果有了很大改观。为进一步观察和评价其治疗MM的疗效及不良反应，笔者回顾分析了我院近5年来接受硼替佐米联合地塞米松治疗的MM病例，对临床选用本方案提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料20例均为我院2009年1月-2014年6月的住院患者，诊断符合《中国多发性骨髓瘤诊断指南》[1]的标准。其中男14例，女6例，中位年龄66岁(47~79岁);初治患者16例，复发难治4例; IgG型9例，IgA型5例，轻链型5例，不分泌型1例，按照Durie-Salmon分期:Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期16例，复发难治患者在应用硼替佐米前均接受其他的常规化疗。

1.2治疗方法所有患者均采用硼替佐米(商品名：万珂，规格：3.5mg/瓶，西安杨森制药有限公司生产)联合地塞米松治疗，根据患者年龄、基础疾病、药物副反应、一般情况，具体分为四种方案:方案1：硼替佐米 1.3mg/m2静脉注射，第1、4、8、11天;地塞米松40mg静脉滴注第1~4、8~11天，周期21d；方案2：硼替佐米 1.3mg/m2静脉注射，第1、8、15、22天，地塞米松20mg静脉滴注第1~2、8~9、15~16、22~23天，周期28d；方案3：硼替佐米 1.3mg/m2单药静脉注射第1、8、15、22天，周期28d；方案4：硼替佐米1.5mg/m2皮下注射第1、8、15、22天，地塞米松20mg静脉滴注第1~2、8~9、15~16、22~23天，周期28d。

1.3疗效及安全性评价参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南》分为: 完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、无变化(NC)、疾病进展(PD)、CR后复发。以CR+VGPR+PR计算总有效率，不良反应参照美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准NCI-CTCAE4.0版。

2结果

2.1临床疗效20例患者中有4例接受硼替佐米联合地塞米松化疗1个疗程,1例CR，2例VGPR，1例PR，其中2例1年后复发仍有效；5例接受2个疗程，全部达VGPR，其中1例1年后复发仍有效；2例接受3个疗程，1例VGPR，1例PR；3例接受4个疗程，2例CR，1例PR，其中1例1年后复发仍有效；4例接受5个疗程，全部PR；1例接受6个疗程，达PR；1例接受7个疗程，达CR。总有效率达100%，其中4例1年后复发仍有效。20例总计4例CR，8例VGPR，8例PR，总有效率100%。详见表1及表2。

2.2不良反应治疗期间血液学不良反应为血小板减少(17例)、白细胞减少(3例)、贫血(2例)。非血液学不良反应包括周围神经病变(8例)、带状疱疹(5例)、哮喘(6例)、腹胀(5例)、便秘(4例)、乏力(4例)、腹泻(3例)、水肿(3例)、转氨酶升高(2例)、恶心(2例)、感染(1例)、低钾(1例)。1例因血小板降低、1例因哮喘、1例因消化道症状中断治疗，其余病例不良反应均得到有效控制。

表1　20例患者接受方案及疗效

注：方案1：硼替佐米1.3mg/m2第1、4、8、11天;地塞米松40mg 第1~4,8~11天；方案2：硼替佐米1.3mg/m2第1、8、15、22天；地塞米松20mg第1~2、8~9、15~16、22~23天；方案3：硼替佐米 1.3mg/m2第1、8、15、22天；方案4：硼替佐米 1.5mg/m2皮下注射第1、8、15、22天；地塞米松20mg 第1~2、8~9、15~16、22~23天；△：复发进展后用药。

表2　20例患者接受疗程数与疗效

3讨论

硼替佐米是以肿瘤内蛋白酶体为靶点的药物，其作用主要为直接与20S核心部分的活性位点结合，可逆性抑制26S蛋白酶体亚基。而26S蛋白酶体存在于所有真核细胞的细胞质及核内，是细胞内主要的蛋白酶体降解途径，该蛋白降解途径被阻断后，细胞内很多重要蛋白的代谢，包括NF-κB、IkB、p53、p27、p21等出现紊乱，从而激活多条细胞凋亡通路，诱导骨髓瘤细胞凋亡，并能逆转骨髓瘤细胞的耐药性，阻止细胞因子循环和细胞黏附，影响骨髓微环境，抑制血管内皮细胞生长，从而抑制新生血管形成。体外试验证实其能抑制多种MM细胞株以及原代MM细胞的增殖; 同时还可增强其他化疗药物对肿瘤细胞DNA的损伤，增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性，逆转耐药[2]。

一项多中心Ⅱ期临床研究显示，硼替佐米单药有效率为40%[3]。32例初治MM患者中以硼替佐米联合地塞米松作为一线治疗,总有效率达88%[4]。15例进展期MM患者接受PD方案治疗8个疗程后,总有效率>80%[5]。另一项研究结果，54例复发进展期患者，硼替佐米及包括其在内的联合化疗，反应率为37%及50%[6]。硼替佐米联合阿霉素及地塞米松治疗22例初治MM,治疗总有效率占95%

[7]。由于硼替佐米在MM治疗中的肯定疗效，已经被美国和欧洲批准为一线治疗药物。

在本回顾分析中,20例患者分别接受不同疗程硼替佐米方案治疗，因为年龄、副反应等，具体方案亦略有不同，但全部获得不同程度的缓解,CR率20%，VGPR率40%，总有效率达100%，其中4例停药进展后，再次应用硼替佐米治疗仍然有效，提示硼替佐米方案对MM有极高的反应率及疗效。值得一提的是，有5例患者给予5~6个疗程治疗，仍为PR，是否疗效与个体反应更有关，而疗程增加并未明显提高疗效，还需更多病例证实。副反应方面，本分析显示硼替佐米血小板减少发生率较高，占85%，末梢神经毒性、带状疱疹及哮喘发生亦较常见，建议用药期间可同时予营养神经及抗病毒预防治疗，除有1例因消化道症状中断治疗，其余患者耐受性均较满意，提示了硼替佐米良好的安全性。

综上所述,包含硼替佐米的方案对MM有极高的治疗反应率及疗效，虽有一定毒副反应，但尚可控，相对于其他传统化疗药物，安全性及耐受性高，随着市场发展，人民生活水平的提高，相信在不久的将来,硼替佐米将为越来越多的MM患者带来生活的希望。

参考文献

[1]中国医师学会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订)〔J〕.中华内科杂志，2013，52(9)：791-795.

[2]Ludwing H,Khayat D,Gianccone G,etal.Proteasome inhibition and its clinical prospects in the treatment of hematologic and solid malignancies 〔J〕.Cancer,2005,104(9):1794-1807.

[3]Richardson PG,Xie W,Mitsiades C,etal.Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma:efficacy,characterization of peripheral neuropathy,and molecular correlations with response and neuropathy〔J〕.J Clin Oncol,2009,27(21):3518-3525.

[4]Jagannath S, Durie BG, Wolf J,etal.Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma〔J〕.Br J Haematol，2005，129(6):776-783.

[5]Kropff MH, Bisping G, Wenning D,etal.Bortezomibin combination with dexamethasone for relapsed multiple myeloma〔J〕.Leuk Res，2005，29(5):587-590.

[6]Jagannath S, Barlogie B, Berenson J,etal.A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma〔J〕.Br J Haematol，2004，127(2):165-172.

[7]Oakervee HE, Popat R, Curry N,etal.PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma〔J〕.Br J Haematol，2005，129(6):755-762.

(本文通讯作者：张硕)

(编辑羽飞)

摘要目的：观察探讨硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效及不良反应。方法:本次实验以我院 2009 年 1 月-2014 年6月所收治的20例多发性骨髓瘤患者为实验对象，所有患者均接受不同疗程的硼替佐米联合地塞米松治疗，回顾分析患者的临床治疗效果。结果:经过临床治疗，20 例患者中，完全缓解4例，非常好的部分缓解8例，部分缓解8例，总有效率为100%。患者均发生一定程度的不良反应，总体耐受性好，个别患者中断治疗。结论:本次实验结果表明，硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤，具有较为理想的临床疗效及副反应。

关键词硼替佐米地塞米松多发性骨髓瘤

Clinical Study of Bortezomib Combined with Dexamethasone Therapy for the Patients with Multiple Myeloma

ZHANG Shuo,YAN Qi.HematologyDepartment,theAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,ZhenjiangCity,JiangsuProvince212000

ABSTRACTObjective:To investigate the efficacy and adverse reactions of bortezomib in combination with dexamethasone in treating multiple myeloma.Methods:Retrospective analysis of 20 patients who cured in our hospital from January 2009 to June 2014,all patients received different doze and cycles of bortezomib combined with dexamethasone therapy.Results:After clinical treatment, 4 cases of 20 patients were complete remission, 8 cases very good partial remission，8 cases partial remission, the total effective rate was 100%. All patients had different degrees of adverse reactions which were well tolerated, except 1 patient interrupted treatment.Conclusion:The results showed that bortezomib in combination with dexamethasone to treat multiple myeloma, with ideal clinical efficacy and adverse reactions.

KEY WORDSBortezomib,Dexamethasone,Multiple myeloma

收稿日期2015-01-08

中图分类号：R733.3

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)11-1421-03