脂联素和非酒精性脂肪性肝病与结直肠腺瘤相关性的临床研究

陶文武1李海义2*高峰1

新疆维吾尔自治区人民医院消化科1(830001)儿科研究所2

背景：结直肠癌(CRC)发病率和死亡率在我国呈逐年上升趋势，其可由结直肠腺瘤(CRA)发展而来。研究显示脂联素和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可能与CRA相关。目的：探讨脂联素和NAFLD与CRA的相关性。方法：纳入2012年2月-2014年3月新疆维吾尔自治区人民医院行结肠镜和腹部CT检查的患者938例，按结肠镜和病理学检查结果分为CRA组和对照组(未发现CRA)。回顾性分析患者临床资料，包括性别、年龄、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、血脂和转氨酶水平、空腹血糖等；采用ELISA法检测患者脂联素水平；分析脂联素、NAFLD等因素与CRA的相关性。结果：CRA组脂联素水平为(9.87±2.14) μg/mL，对照组为(12.25±4.78) μg/mL，组间差异有统计学意义(P<0.05)。CRA组NAFLD患者比例显著高于对照组(24.4%对17.6%，P<0.05)。Logistic回归分析显示男性、年龄>50岁、NAFLD、脂联素<12.25 μg/mL为CRA的独立危险因素(P<0.05)。结论：脂联素水平降低是CRA的危险因素，NAFLD患者是CRA的易感人群。性别、年龄、脂联素水平、NAFLD与CRA发生相关。

关键词结直肠肿瘤；非酒精性脂肪性肝病；脂联素；危险因素

脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，与肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等相关。研究[1]显示，脂联素与结直肠癌(CRC)的发生密切相关。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，是我国最常见的慢性肝病之一[2]。近年来，CRC发病率和死亡率在我国呈逐年上升趋势，研究认为大部分CRC由结直肠腺瘤(CRA)发展而来，此过程可能约需10年时间[3-4]。腺瘤-异型增生-癌是CRC的演变模式，关注CRA的致病危险因素对降低CRC的发病率有重要意义[5]。近年来，大量研究发现代谢综合征(MS)及其组成成分与CRA和CRC的发病有关[6-7]。NAFLD是MS在肝脏的表现，其亦与结直肠肿瘤的发病有关[8]。本文旨在探讨脂联素和NAFLD与CRA的相关性。

对象与方法

一、研究对象

纳入2012年2月-2014年3月新疆维吾尔自治区人民医院行结肠镜和腹部CT检查的患者。排除免疫性肝病、酒精性脂肪性肝病、结直肠癌、息肉、炎症性肠病患者。患者按结肠镜和病理学检查结果分为CRA组和对照组(未发现CRA)。所有入选者均签署知情同意书。

二、研究方法

1. 资料采集：采集患者性别、年龄、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)和转氨酶(AST、ALT)水平、空腹血糖等，对上述资料进行回顾性分析。

2. 诊断标准：高脂血症诊断参考“中国成人血脂异常防治指南”[9]标准：TC>5.2 mmol/L、TG>1.7 mmoL/L、LDL-C>3.12 mmoL/L、HDL-C<0.9 mmol/L，符合1项以上者即可诊断。NAFLD诊断标准[10]：凡具备下列第1~5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD：①有易患因素，肥胖、2型糖尿病、高血脂症；②无饮酒史或饮酒折合酒精量男性每周<140 g，女性每周<70 g；③除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性和自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；④除原发疾病的临床表现外，可有乏力、肝区隐痛、肝脾肿大等症状和体征；⑤血清转氨酶、转铁蛋白升高；⑥符合脂肪性肝病的影像学诊断标准；⑦肝组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

3. 脂联素检测：采集患者空腹状态下外周静脉血5 mL，采用ELISA试剂盒(厦门慧嘉生物科技有限公司)检测血清脂联素水平。48孔板中每孔加入纯化的抗脂联素抗体2 μL、包被，制成固相抗体，每孔依次加入脂联素辣根过氧化物酶(HRP)标记的脂联素抗体4 μL，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，洗涤后加入底物TMB显色。TMB在HRP的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下最终转化成黄色，颜色深浅与样品脂联素水平呈正相关，在酶标仪450 nm波长处测定吸光度(A)值，通过标准曲线计算样品中脂联素水平。

三、统计学分析

结果

一、一般情况

共938例患者纳入研究，CRA组295例，其中男168例，女127例；汉族181例，维吾尔族89例，哈萨克族24例，回族1例，平均年龄(41.2±9.8)岁。对照组643例，其中男282例，女361例；汉族365例，维吾尔族183例，哈萨克族93例，其他民族2例，平均年龄(39.0±10.2)岁。938例患者中，185例(19.7%)诊断为NAFLD，其中CRA组72例，对照组113例。

二、CRA相关因素分析

与对照组相比，CRA组TG>1.7 mmol/L、AST>45 U/L、ALT>40 U/L患者比例显著升高，脂联素水平显著降低(P均<0.05)(表1)。与对照组相比，CRA组男性、年龄>50岁、吸烟史>5年、高血压病史>3年、糖尿病史>3年、高脂血症、NAFLD患者比例显著升高，哈萨克族比例显著降低(P均<0.05)(表2)。Logistic回归分析显示男性、年龄>50岁、NAFLD和脂联素<12.25 μg/mL为CRA的独立危险因素(P<0.05)(表3)。

进一步分析显示，72例NAFLD伴CRA患者中40~60岁人群居多，其中男性多于女性(42∶30)。脂联素<12.25 μg/mL者与脂联素≥12.25 μg/mL者相比，CRA检出率明显升高[42.0%(126/300)对26.5%(169/638)，P<0.05)]。

表1　CRA组和对照组实验室检查指标比较

表2　CRA组和对照组CRA相关因素比较 n(%)

表3　CRA危险因素Logistic回归分析

讨论

CRA是消化系统常见肿瘤，在多种危险因素作用下可转变为CRC，因而受到广泛关注。NAFLD是一种与胰岛素抵抗、遗传易感相关的代谢应激性肝损伤，其发病机制与高脂饮食、肥胖、高血压、高血脂、2型糖尿病有关，而上述危险因素亦与CRC相关[6，11]。本研究结果显示，CRA组NAFLD患者比例显著高于对照组，提示NAFLD患者是CRA的易感人群。

本研究多因素Logistic回归分析显示，男性、年龄>50岁、NAFLD、脂联素<12.25 μg/mL是CRA的独立危险因素，进一步证实NAFLD与CRA的发生有关。NAFLD患者中以40~60岁CRA检出率最高，且男性多于女性，此可能与发病机制有关。进一步分析显示，脂联素<12.25 μg/mL患者的CRA检出率明显高于脂联素水平正常患者，且男性高于女性。证实CRA与代谢异常、脂联素水平有关。有研究[12]指出，脂联素可通过抑制血管生成，从而发挥抑癌作用。脂联素水平降低与CRC及其分化水平、Dukes分期以及淋巴结转移呈负相关，有望成为临床上治疗和监测CRC的手段之一[13]。本研究结果显示CRA组脂联素水平显著低于对照组，但研究样本量较少，尚需更大样本进一步证实。

NAFLD可能伴有胰岛素抵抗，而糖尿病患者会出现代偿性高胰岛素血症，高胰岛素可能刺激瘤体形成。研究[14]显示，暴露于外源性胰岛素超过5年，CRC风险增加约5倍。高胰岛素血症可能是糖尿病和结直肠肿瘤及其癌前病变的一个关联因素。

研究[15]显示，随着伴发代谢综合征组分数量的增多，CRC的发生风险显著增高。我们认为对于有如下2项以上因素者：男性、年龄>50岁、吸烟史>5年、高血压病史>3年、糖尿病史>3年、高脂血症、NAFLD、脂联素<12.25 μg/mL患者，建议予以CRA筛查，降低结直肠肿瘤的发病率。

高脂血症、长期高脂饮食可导致胆汁分泌增加，以致在肠道转化的次级胆汁酸增加，次级胆汁酸通过激活α-蛋白激酶C，诱发结直肠上皮细胞和腺瘤细胞增殖，引起CRA细胞癌变[16]。本研究中，哈萨克族患者CRA发病率低于汉族和维吾尔族人群，可能与哈萨克族人群的饮食习惯有关，但相关结论仍需进一步研究证实。

综上所述，男性、年龄>50岁、脂联素<12.25 μg/mL以及NAFLD是CRA的独立危险因素，对具有上述因素的患者，应定期进行CRA筛查，有助于提高CRA检出率和早期发现率，对及时治疗和预后具有重要意义。

参考文献

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(2014-04-06收稿；2014-07-04修回)

Correlations between Adiponectin, Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Colorectal Adenoma

TAOWenwu1,LIHaiyi2,GAOFeng1.1DepartmentofGastroenterology,2PediatricsResearchInstitute,XinjiangUygurAutonomousRegionPeople’sHospital,Urumqi(830001)

Correspondence to: LI Haiyi, Email: limomo76@163.com

Background: The prevalence and mortality of colorectal cancer (CRC) are increasing in China recently. Colorectal adenoma (CRA) can develop and progress into CRC. Studies have shown that adiponectin and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) may correlate with CRA. Aims: To investigate the correlations between adiponectin, NAFLD and CRA. Methods: A total of 938 patients undergoing colonoscopy and abdominal CT examination from Feb. 2012 to Mar. 2014 at Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital were enrolled and assigned into CRA group and control group (without CRA) according to the results of colonoscopic and histopathological examination. Retrospective analysis of clinical data including gender, age, history of diabetes mellitus, hypertensive disease and smoking, levels of blood lipid, transaminase and fasting blood glucose. Level of adiponectin was determined by ELISA. Correlations between adiponectin, NAFLD and CRA were analyzed. Results: Levels of adiponectin in CRA group and control group were (9.87±2.14) μg/mL and (12.25±4.78) μg/mL, respectively, the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). Rate of patients with NAFLD in CRA group was significantly higher than that in control group (24.4%vs. 17.6%,P<0.05). Male, age>50 years, NAFLD and adiponectin level<12.25 μg/mL were identified as the independent CRA-related factors (P<0.05). Conclusions: Lower level of adiponectin is a risk factor of CRA. Patients with NAFLD are more susceptible for CRA. Gender, age, level of adiponectin and NAFLD are correlated with CRA.

Key wordsColorectal Neoplasms;Non-Alcoholic Fatty Liver Disease;Adiponectin;Risk Factors

通信作者*本文，Email: limomo76@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.010