王霄腾　戴金锋　吕　宾

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

益生菌对炎症性肠病诱导和维持缓解疗效的meta分析

王霄腾*戴金锋吕宾#

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

关键词炎症性肠病；有益菌种；随机对照试验；Meta分析

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，病程特点为症状缓解与复发交替出现，目前观点认为其发病主要与环境因素、遗传易感性、肠道菌群紊乱、自身免疫功能障碍有关[1-3]。IBD的常规治疗药物包括氨基水杨酸(ASA)制剂、激素、免疫抑制剂以及生物制剂如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抗体，后三类药物尽管疗效确切，但长期免疫抑制带来的不良反应不容忽视。益生菌是一类对人体有益的活性微生物，具有调节和稳定肠道内环境的作用，能调节肠黏膜免疫功能和肠屏障通透性，改善肠道菌群平衡和肠道功能紊乱，近年来广泛应用于IBD的治疗。越来越多的临床研究探讨了益生菌对IBD诱导和维持缓解的疗效，但结果存在较大争议。本研究采用meta分析方法对此问题进行系统评价，以期为益生菌在IBD临床治疗中的应用提供依据。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索外文数据库PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Embase、Web of Science(检索年限：1966年6月-2014年6月)和中文数据库中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(检索年限：1978年6月-2014年6月)，手工检索最近一年内国内外相关会议论文和资料。联合使用主题词和关键词进行检索，英文检索词：inflammatory bowel disease, IBD, ulcerative procto-colitis, ulcerative colitis, UC, Crohn’s disease, CD, probiotics,Lactobacillus,Bifidobacterium,Escherichiacoli；中文检索词：炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、益生菌、微生态制剂、乳杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌。查阅所获资料的参考索引和相关文献。

二、文献纳入和排除标准

纳入标准：①益生菌用于IBD诱导和(或)维持缓解的随机对照试验(RCTs)；②研究对象经结肠镜和活检病理检查确诊为IBD；③试验至少包括益生菌组和对照组，提供可测量的结局指标，如诱导缓解率、临床复发率等；④对重复研究纳入最新发表者。排除标准：①文献综述；②非RCTs；③未提供测量方法和结局；④研究对象为妊娠或哺乳期妇女；⑤研究对象存在严重并发症或并存其他病因明确的肠道疾病。

三、文献资料提取和质量评价

绘制文献资料提取表，内容主要包括第一作者、发表时间、研究对象、干预措施、疗程、结局指标、不良反应等。由2名研究者根据文献纳入和排除标准独立筛选文献、提取文献资料、评价文献质量并交叉核对，意见不一致时向第三方咨询并协商决定。文献资料不完整时，与作者联系获取。

文献质量评价使用Cochrane Handbook 5.10[4]中的偏倚风险评估(assessing risk of bias)工具，条目包括：①随机分配方法是否正确；②是否实施分配隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、结局测量者、统计人员是否采用盲法；④研究结果数据是否完整；⑤是否存在选择性报告所致的偏倚；⑥是否存在其他偏倚。同时采用Jadad评分评价文献质量，≥3分考虑文献质量可。

四、统计学分析

应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.20软件进行meta分析，计数资料计算OR值及其95% CI，P<0.05为差异有统计学意义。纳入研究间异质性的分析采用χ2检验，P>0.10且I2<50%时，认为各研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并；二者中任一不符合条件，则采用随机效应模型进行合并。对存在异质性的研究行亚组分析和敏感性分析。

结果

一、文献检索结果

摘要共检索到国内外文献1 986篇，其中英文1 556篇，中文430篇。通过阅读文题和排除综述、评论、动物实验和非RCTs后得到62篇文献；阅读全文，根据纳入和排除标准进行筛选并剔除低质量文献，最终得到22篇RCTs[5-26]，包括UC和CD患者1 870例，其中9篇为UC(8篇)或CD(1篇)活动期诱导缓解治疗，9篇为UC(4篇)或CD(5篇)缓解期维持缓解治疗，2篇为UC诱导缓解和维持缓解治疗，2篇为CD诱导缓解和维持缓解治疗；20项研究为口服给药，2项研究为经肠道给药。所有入选文献均有明确的诊断、纳入和排除标准，12篇采用随机数字表法产生随机序列，9篇实施中心隐藏，18篇采用双盲法，所有文献随访描述完整，19篇研究结果数据完整，19篇不存在选择性报告偏倚；Jadad评分5分9篇，4分5篇，3分8篇。文献基本资料见表1。

二、益生菌对UC活动期诱导缓解的疗效

共10项研究[5-14]评价了益生菌对UC活动期诱导缓解的疗效，结局指标包括诱导缓解率[5-11,13-14]和治疗应答率[8-12]。在以诱导缓解率为结局指标的9项研究中，2项因同时使用激素而予以排除(其中一项使用益生菌前还使用了抗菌药物)[6,14]，其余研究中益生菌制剂包括VSL#3[7,9-10]、大肠杆菌[5,13]、乳杆菌[8]和双歧杆菌[11]，对照组使用安慰剂或ASA或安慰剂+ASA和(或)免疫抑制剂。异质性检验显示各研究间存在异质性(χ2=19.97,P=0.003, I2=70%)，剔除文献13行敏感性分析，异质性消除(χ2=5.25,P=0.39, I2=5%)，采用固定效应模型；合并分析显示益生菌组诱导缓解率为 45.3%， 对照DB-RCT：双盲随机对照试验；EcN：大肠杆菌Nissle 1917；VSL#3：益生菌合剂；L.reuteri：罗伊乳杆菌；B.Longum：长双歧杆菌；Synergy 1：菊糖+低聚果糖；Cipro：环丙沙星(ciprofloxacin)；LGG：鼠李糖乳杆菌GG(L.rhamnosusGG)；L.acidophilus：嗜酸乳杆菌；B.animalissubsp.Lactis：乳双歧杆菌；6-MP：6-巯基嘌呤；AZA：硫唑嘌呤；L.johnsonii：约式乳杆菌；S.boulardii：布拉氏酵母菌组为28.3%，益生菌对UC活动期诱导缓解的疗效显著优于对照组(OR=2.34, 95% CI: 1.56~3.52,P<0.000 1)(图1)。

表1　纳入文献基本资料

注：表中剂量均为每日用药量

按研究对象不同(成人和儿童)行亚组分析，成人亚组各研究间无异质性(χ2=3.67,P=0.45, I2=0%)，采用固定效应模型；合并分析显示益生菌组诱导缓解率显著高于对照组(46.9%对31.0%，OR=2.20, 95% CI：1.45~3.33,P=0.000 2)。儿童亚组仅有一项研究[8]，该研究结果显示益生菌组诱导缓解率显著高于对照组(31%对0%,P<0.05)。

在以治疗应答率为结局指标的5项研究中，益生菌制剂包括VSL#3[9-10]、双歧杆菌[11-12]和乳杆菌[8]，对照组使用安慰剂或安慰剂+ASA和(或)免疫 抑制剂。异质性检验显示各研究间无异质性(χ2=2.11,P=0.71, I2=0%)，采用固定效应模型；合并分析显示益生菌组治疗应答率为50.3%，对照组为26.9%，UC活动期对益生菌治疗的应答率显著优于对照组(OR=3.18, 95% CI: 2.00~5.08,P<0.000 01)。

三、益生菌对UC缓解期维持缓解的疗效

共6项研究[6,14-18]评价了益生菌对UC缓解期维持缓解的疗效，结局指标为临床复发率，益生菌制剂包括大肠杆菌[14-15,17]、VSL#3[6]、乳杆菌[16]和乳杆菌/双歧杆菌合剂[18]，对照组使用ASA和(或)安慰剂。异质性检验显示各研究间无异质性(χ2=9.07,P=0.11, I2=45%)，采用固定效应模型；合并分析显示益生菌组临床复发率为29.1%，对照组为31.5%，益生菌对UC缓解期维持缓解的疗效与对照组无明显差异(OR=0.84, 95% CI: 0.59~1.21,P=0.35)(图2)。

按对照组药物不同(美沙拉秦和安慰剂)行亚组分析，两亚组各研究间均无异质性(美沙拉秦亚组：χ2=1.41,P=0.70, I2=0%；安慰剂亚组：χ2=0.49,P=0.49, I2=0%)，均采用固定效应模型；合并分析显示益生菌对UC缓解期维持缓解的疗效与美沙拉秦无明显差异(OR=1.00, 95% CI: 0.68~1.45,P=0.98)，但显著优于安慰剂(OR=0.15, 95% CI: 0.04~0.60,P=0.008)。

四、益生菌对CD活动期诱导缓解的疗效

图1益生菌对UC活动期诱导缓解的疗效

仅3项研究[19-21]评价了益生菌对CD活动期诱导缓解的疗效，结局指标为诱导缓解率，益生菌制剂包括大肠杆菌[19]、乳杆菌[20]和双歧杆菌[21]，对照组使用安慰剂+常规治疗(包括激素)。异质性检验显示各研究间无异质性 (χ2=1.65,P=0.44,I2=0%)，采用固定效应模型；合并分析显示益生菌组诱导缓解率为60.0%，对照组为61.8%，益生菌对CD活动期诱导缓解的疗效与对照组无明显差异(OR=0.92, 95% CI: 0.32~2.64,P=0.88)(图3)。

图2　益生菌对UC缓解期维持缓解的疗效

五、益生菌对CD缓解期维持缓解的疗效

共7项研究[19-20,22-26]评价了益生菌对CD缓解期维持缓解的疗效，结局指标为临床复发率，益生菌制剂包括乳杆菌[20,22-25]、大肠杆菌[19]和酵母菌[26]，对照组使用安慰剂或安慰剂+常规治疗(包括激素)。异质性检验显示各研究间无异质性(χ2=5.51,P=0.48, I2=0%)，采用固定效应模型；合并分析显示益生菌组临床复发率为28.0%，对照组为27.3%，益生菌对CD缓解期维持缓解的疗效与对照组无明显差异(OR=1.00, 95% CI: 0.65~1.55,P=0.98)(图4)。

六、益生菌治疗IBD的安全性

共16项研究[5-11,14-18,22-24,26]提供了益生菌治疗IBD期间不良反应发生情况的确切资料，其中2项统计的是不良事件发生率[18,24]，予以排除。异质性检验显示各研究间无异质性(χ2=11.63,P=0.24, I2=23%)，采用固定效应模型；合并分析显示益生菌组不良反应发生率为8.3%，对照组为8.0%，两组间无明显差异(OR=1.06, 95% CI: 0.73~1.55,P=0.76)。

七、发表偏倚分析

对益生菌对UC活动期诱导缓解(图5)、UC缓解期维持缓解和CD缓解期维持缓解的疗效作漏斗图分析，图示左右基本对称，提示发表性偏倚较小。益生菌对CD活动期诱导缓解的疗效分析纳入文献较少(<5个)，故不作发表偏倚分析。

讨论

IBD作为一种慢性复发性疾病，临床病程常表现为发作期与缓解期交替，因此在活动期诱导缓解、在缓解期避免复发成为IBD治疗的关键。本研究系统评价了益生菌制剂对IBD的疗效，纳入22项与益生菌诱导和维持IBD缓解相关的RCTs的meta分析显示， 益生菌能有效缓解UC临床症状，提高诱导缓解率，在维持缓解、减少临床复发方面的作用与美沙拉秦相似；然而对于CD的诱导和维持缓解，益生菌疗效均不显著。

图3益生菌对CD活动期诱导缓解的疗效

近年关于益生菌制剂对UC疗效的研究较多见，本研究筛选出高质量RCTs 14篇，从活动期诱导缓解和缓解期维持缓解两方面进行分析，结果显示益生菌与安慰剂或ASA相比，在UC活动期患者中能取得优异的治疗应答率(50.3%对26.9%,OR=3.18,P<0.000 01)和诱导缓解率(45.3% 对28.3%, OR=2.34,P<0.000 1)。然而最近一项双盲RCTs发现，在UC活动期诱导缓解方面，益生菌与安慰剂相比并未显现出应有的优越性，取得的诱导缓解率甚至低于安慰剂(54%对89%)[13]，作者对益生菌此种负性作用的解释为，研究使用的益生菌制剂EcN可能以共生的方式促进可能与IBD相关的致病性大肠杆菌生长，而该组患者在疗程开始前未使用抗菌药物杀灭大肠杆菌。此外，亚组分析发现在UC缓解期维持缓解方面，益生菌与美沙拉秦疗效相当。

图4　益生菌对CD缓解期维持缓解的疗效

益生菌对UC活动期诱导缓解的疗效

目前关于益生菌制剂对CD疗效的研究并不多，本研究纳入高质量RCTs 8篇，同样从活动期诱导缓解和缓解期维持缓解两方面进行分析，结果显示益生菌与安慰剂相比并不增加CD活动期的诱导缓解率(60.0%对61.8%, OR=0.92,P=0.88)，在降低临床复发率方面亦不存在优势(28.0%对27.3%, OR=1.00,P=0.98)，提示益生菌在CD治疗中的作用有限。但本研究纳入CD诱导缓解率分析的研究数量偏少，该结果有待开展更多大样本RCTs加以证实。

通常认为益生菌制剂治疗IBD过程中的不良反应发生率低，本研究分析结果证实了这一观点。不良反应主要为腹胀、腹泻、黑便、头晕、耳鸣等且均较轻微，益生菌组与对照组相比不良反应发生率并未增加(8.3%对8.0%, OR=1.06,P=0.76)，因此可以认为益生菌制剂用于治疗IBD的安全性值得信赖。

随着对IBD病理生理学研究的不断深入，越来越多的证据表明肠道菌群紊乱、侵袭性和保护性菌株失衡可能通过抗原刺激、肠黏膜免疫功能异常、肠上皮细胞代谢和肠壁通透性改变等在IBD的发生、发展中起重要作用。肠道菌群失调引起肠上皮屏障功能减退、促炎介质过表达以及保护信号缺失，一系列过度免疫应答最终导致IBD发生[27]。因此，应用益生菌制剂调节或恢复肠道菌群平衡成为新的IBD治疗手段之一，其作用机制可能包括调节肠道免疫反应和肠道菌群组成及其活性、改善肠屏障功能等多个方面，一方面通过抑制肠道内致病菌对肠上皮细胞的黏附，减少肠上皮细胞受损的机会，阻止细菌易位，避免肠道免疫细胞激活，另一方面通过调节肠上皮细胞间连接，改善肠上皮物理屏障功能。

综上所述，本研究通过系统性分析发现，益生菌在UC活动期诱导缓解和缓解期维持缓解方面均有较好疗效，对CD则未显示出治疗优势。本次meta分析的局限性主要在于各研究间益生菌制剂的种类、剂量、用法、疗程等因素不尽相同，疗效评价指标亦不完全一致，上述治疗方案和评价指标的差异可能会影响最终评价结果。今后需开展大样本、高质量、评价标准一致的RCTs以明确益生菌制剂在IBD诱导和维持缓解方面的疗效。

参考文献

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(2014-09-21收稿；2014-11-02修回)

·短篇论著·

Probiotics for Induction and Maintenance of Remission in Inflammatory Bowel Disease： A Meta-analysis

WANGXiaoteng,DAIJinfeng,LÜBin.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

Correspondence to: LÜ Bin, Email: lvbin@medmail.com.cn

Background: Recently, probiotics have been widely used for treatment of inflammatory bowel disease (IBD), however, the effect of probiotics on induction and maintenance of remission in IBD remains controversial. Aims: To systematically evaluate the effect of probiotics on induction and maintenance of remission in IBD. Methods: PubMed, CENTRAL, Embase, Web of Science, CNKI, CBM, and Wanfang Database were retrieved to collect the randomized controlled trials (RCTs) using probiotics for induction and/or maintenance of remission in IBD. The data were extracted and cross-checked independently by two reviewers, and the quality of trials was evaluated by the Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias and Jadad scoring. A meta-analysis was conducted by using RevMan 5.20 software. Results: Twenty-two RCTs involving 1 870 cases of ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) were included. Meta-analysis showed that: 1. probiotics were superior to controls in induction of remission in active UC (OR=2.34, 95% CI: 1.56-3.52,P<0.000 1); 2. probiotics were superior to placebo (OR=0.15, 95% CI: 0.04-0.60,P=0.008) but similar to mesalazine (OR=1.00, 95% CI: 0.68-1.45,P=0.98) in preventing clinical relapse in inactive UC; 3. probiotics were not superior to controls in induction of remission in active CD (OR=0.92, 95% CI: 0.32-2.64,P=0.88); 4. probiotics were not superior to controls in preventing clinical relapse in inactive CD (OR=1.00, 95% CI: 0.65-1.55,P=0.98); 5. As for incidence of adverse effects, there was no significant difference between probiotics and controls (OR=1.06, 95% CI: 0.73-1.55,P=0.76). Conclusions: Probiotics has satisfactory effect on induction and maintenance of remission in UC but has not shown significant benefit in CD.

Key wordsInflammatory Bowel Disease;Probiotics;Randomized Controlled Trial;Meta-Analysis

通信作者背景：近年来益生菌广泛应用于炎症性肠病(IBD)的治疗，但其诱导和维持缓解的疗效仍存在争议。目的：系统评价益生菌对IBD诱导和维持缓解的疗效。方法：计算机检索PubMed、CENTRAL、Embase、Web of Science、CNKI、CBM和万方数据库，收集益生菌用于IBD诱导和(或)维持缓解的随机对照试验(RCTs)。由2名研究者独立提取文献资料并交叉核对，以Cochrane偏倚风险评估工具和Jadad评分评价文献质量。应用RevMan 5.20软件进行meta分析。结果：共纳入22项RCTs，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)患者1 870例。Meta分析显示：①UC活动期诱导缓解率：益生菌疗效优于对照组(OR=2.34, 95% CI: 1.56~3.52, P<0.000 1)；②UC缓解期临床复发率：益生菌疗效优于安慰剂(OR=0.15, 95% CI: 0.04~0.60, P=0.008)，与美沙拉秦无明显差异(OR=1.00, 95% CI: 0.68~1.45, P=0.98)；③CD活动期诱导缓解率：益生菌疗效与对照组无明显差异(OR=0.92, 95% CI： 0.32~2.64, P=0.88)；④CD缓解期临床复发率：益生菌疗效与对照组无明显差异(OR=1.00, 95% CI: 0.65~1.55, P=0.98)；⑤不良反应发生率：益生菌与对照组无明显差异(OR=1.06, 95% CI: 0.73~1.55, P=0.76)。结论：益生菌在UC诱导和维持缓解方面均有较好疗效，对CD则未显示出治疗优势。

DOI:*Email: rainbowlove44@126.com