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骨科深静脉血栓的预防研究进展

2015-02-23洋综述蒋电明审校

现代医药卫生 2015年16期
关键词:肝素抗凝阿司匹林

白 洋综述,蒋电明审校

(重庆医科大学附属第一医院骨科,重庆400016)

骨科深静脉血栓的预防研究进展

白 洋综述,蒋电明审校

(重庆医科大学附属第一医院骨科,重庆400016)

医院,骨科;静脉血栓形成;综合预防;综述

随着骨科各类手术的开展日渐增多,深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)作为骨科术后最常见的并发症,在临床中越来越被重视。一般认为,DVT和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)总称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE),是同一疾病的2种不同类型,分别属于同一疾病病程的2个不同阶段。在以美国为主的西方国家,VTE的发病率已高居心血管疾病的前3名。高危的DVT若出现血栓脱落,即可导致PE。就目前而言,临床上较多见的是非致命的DVT,而致命性的PE则相对少见。即使得到有效治疗的DVT也可导致血栓后综合征(post-thrombotic syndrome,PTS),会明显影响患者的生活质量甚至导致死亡。而骨科患者,尤其是在创伤骨科,每例患者的伤情均不相同,加之患者的各类基础疾病或其他风险因素,若未进行有效预防,DVT的发病率可高达58%。所以需对不同骨科患者进行静脉血栓风险的评估、筛查、诊断、个体化预防及治疗。目前存在很多DVT的防治指南[1-3],但各个指南对血栓预防药物的选择及使用时机均缺少高等级的证据支持。而抗血栓药物又往往伴随出血风险,需引起足够重视。在使用药物预防的同时可加以机械性的预防措施。现对骨科DVT预防的研究进展进行综述。

1 DVT的预防方法

1.1 物理预防

1.1.1 手术规范 手术规范包括:选择合适的手术方式;术前开始对患者进行DVT知识的宣教,进行下肢锻炼,如股四头肌等长收缩和足背屈伸练习,在术中操作轻巧、精细,避免对血管拉扯;规范使用止血带;术后在患者病情允许的情况下,鼓励患者尽早下地。张素萍[4]通过术后干预和加强患者主动运动,预防全关节置换术后DVT,效果良好。

1.1.2 机械性预防 机械性预防有以下几种方法:患者主动的股四头肌等长收缩、足背屈伸活动和膝关节的屈伸活动,通过患者主动运动,不仅对预防DVT有益,而且对患肢术后的消肿及功能康复均有帮助;护理人员或康复人员按摩,阴彦林等[5]建议患者术后应尽快开始由专业护理人员或康复师行捏挤按摩,按摩频率约每天10次,每次持续半小时,待患肢肿胀消退仍需继续按摩2周左右;应用弹力袜或弹力绷带,可促进静脉血液回流,但部分患者可能出现不适感;也可采用间歇性气压泵、间歇充气加压装置,这类装置的应用可在一定程度上替代人工按摩,但需注意使用频率,过低的使用频率对预防DVT效果欠佳。美国国家卫生机构的临床指南推荐联合采用药物和机械预防措施对高危患者进行DVT预防[6]。有研究表明,单独应用弹力袜即可降低VTE的发生率,而同时应用弹力袜和药物预防措施可降低静脉血栓的总体发生率,但并不降低PE的发生率[7]。

1.1.3 下腔静脉滤器 下腔静脉滤器植入需由血管外科协助进行,对患者有一定创伤,且价格较高,故仅限于对抗凝药物效果不佳或有明显禁忌而血栓风险又很高的患者。在中央型DVT形成的患者中,若不治疗,几乎50%的患者会发生PE,其中多数为无症状PE,致命性PE可占10%[8]。而通过下腔静脉滤器植入,可有效降低PE的发生率,但对下肢DVT的发生率无明显改变,对病死率也无明显影响。

1.2 药物预防 在骨科全髋和全膝关节置换患者中,现已常规应用低分子肝素或利伐沙班抗凝治疗,但术后抗凝疗程仍然存在争议。Sobieraj等[9]就标准和延长的血栓预防措施进行了比较,在髋关节置换患者中,延长抗凝时间可降低PE及DVT的发病率,但对膝关节置换患者而言,延长抗凝较标准抗凝无明显差异。还需通过更多的临床研究以证明最合理的抗凝治疗时机及疗程。令人遗憾的是,目前更多预防DVT抗凝的治疗方案局限于髋膝关节置换患者,对于创伤患者,还缺少合理应用药物抗凝治疗的方案。

现在骨科最常用的抗凝药物包括低分子肝素、利伐沙班、普通肝素、阿司匹林和华法林等。过去骨科抗凝多以肝素为基石,而近年来逐渐转向为使用低分子肝素、利伐沙班和磺达肝葵钠。

1.2.1 低分子肝素 目前临床上应用低分子肝素最多,效果也最确切。陈小涛等[10]通过对150例下肢骨折手术患者进行随机对照分析显示,应用低分子肝素预防DVT,可降低DVT的发生率,效果显著。但低分子肝素仍具备不足,比如该药需要通过注射给药,通常在住院治疗后该药并不能受到青睐,且严重肾功能不全为该药的用药禁忌;长期使用低分子肝素抗凝治疗可能导致骨质疏松,对骨科患者有所不利。低分子肝素也被广泛用于静脉血栓治疗,特别是在华法林治疗的起始阶段。研究结果显示,低分子肝素比华法林在降低静脉血栓复发率上效果更优且无额外的出血风险[11]。因此指南推荐在恶性肿瘤的治疗中低分子肝素优于华法林[12]。

1.2.2 利伐沙班和阿哌沙班 利伐沙班和阿哌沙班均为直接Ⅹa因子抑制剂,在临床应用上越来越多。利伐沙班已被证明在髋膝关节置换术后预防DVT是有效和安全的。有研究通过对比低分子肝素与利伐沙班发现,在608例应用利伐沙班患者和717例应用低分子肝素抗凝患者中,DVT的发生率分别为4.9%和8.6%[13]。糖尿病终点进展试验(ADOPT)对比了阿哌沙班与普通肝素,结果证实在DVT的发病风险上无明显差异,但会显著增加出血风险。在MAGELLAN试验中,利伐沙班对比普通肝素,结果显示标准剂量的利伐沙班在DVT预防10 d时无明显差异,但在30~35 d后较普通肝素有更好获益,但在试验的2个时间点利伐沙班较普通肝素可增加2.3%和3.0%出血风险[14]。故应用利伐沙班抗凝治疗可能增加潜在出血风险,但能获得良好的预防DVT收益。并且利伐沙班还具有通过口服给药、服药方便、起效快速、生物利用度高(80%以上)、治疗窗宽、无需持续监测凝血功能、受其他药物的影响较少等优点。需注意利伐沙班在肌酐清除率小于30 mL/min的患者中不建议使用,阿哌沙班在肌酐清除率小于25 mL/min时不建议使用。在EINSTEIN Extension试验中,1 196例已经完成6~12个月初始治疗的静脉血栓患者随机接受每天20 mg的利伐沙班或空白治疗。结果接受利伐沙班治疗的患者静脉血栓复发率更低[危险比(HR)为0.18,95%CI 0.09~0.39]且与空白对照组在出血风险增加上比较,差异无统计学意义(P<0.05)。EINSTEIN Choice试验主要是对比利伐沙班与阿司匹林在静脉血栓治疗、预防和出血风险及低剂量利伐沙班和标准计量利伐沙班之间的比较[15]。阿哌沙班在急性静脉血栓和抗凝延长治疗中,在已经接受6~12个月抗凝治疗的2 486例静脉血栓患者随机接受2.5 mg每天2次或5 mg每天2次的阿哌沙班或安慰剂治疗,数据显示口服阿哌沙班的患者拥有更低的VTE复发风险,且与安慰剂组相比并无明显的增加出血风险[16]。

1.2.3 磺达肝葵钠 磺达肝葵钠是间接Ⅹa因子抑制剂的代表,是一种小分子的戊糖类似物,从抗凝机制上看,磺达肝葵钠对作用位点的选择能力可比利伐沙班高300倍。相对于利伐沙班,磺达肝葵钠有更好的安全性。因此,有指南建议在大型骨科术后,可应用磺达肝葵钠、低分子肝素、普通肝素进行抗凝治疗。而利伐沙班、阿哌沙班更推荐给膝关节置换术后患者。无论选择何种药物,在膝关节置换术后都需持续使用10 d,在全髋关节置换术后使用35 d。但磺达肝葵钠与低分子肝素相同,都需皮下注射给药,不利于门诊使用,并增加患者痛苦。

1.2.4 阿司匹林 阿司匹林作为传统抗凝药物,已拥有上百年历史,在早期主要用于消炎、解热、止痛,而后又用于心血管保护。在很早的研究中发现阿司匹林有抗血小板作用,故其用于骨科抗凝治疗有较长历史。对于阿司匹林用于DVT的预防也经历了几个不同阶段,在之前西方的一些研究中,研究人员否认阿司匹林有预防DVT的作用,反而会提高骨科患者围术期的出血风险[17]。对于阿司匹林应用争议最大也最有代表的是美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians,ACCP)和美国骨科医师协会(American Academy of Orthopedic Surgeons,AAOS)。在2011年以前,ACCP指南将低分子肝素作为DVT预防的首选药物,反对阿司匹林应用于DVT的预防;而AAOS则把阿司匹林列入可选入的预防DVT用药中。但最近ACCP也开始建议使用阿司匹林预防DVT。但再次推荐使用阿司匹林是因为考虑到以往研究阿司匹林与安慰剂在预防PE中使用对照方法的局限性。单用阿司匹林目前在国内相关指南中还不被推荐用于预防DVT。在Simes等[18]研究中,402例已接受6~18周抗凝治疗的初诊不明原因VTE患者接受了每天100 mg的阿司匹林治疗,与空白对照组比较,接受阿司匹林的患者降低了静脉血栓复发率(HR为0.58,95%CI 0.36~0.93)且在出血事件增加上无明显差别。Davidson等[19]研究中,822例已经有6周至2年抗凝病史的患者接受100 mg的阿司匹林治疗,该结果同样显示与空白对照组相比,阿司匹林有降低静脉血栓复发风险的趋势和减少出血事件,差异无统计学意义(P>0.05)。从安全性上讲,虽然阿司匹林无增加出血风险作用,但有数据表明患者在围术期使用阿司匹林后输血量可增加[20-21]。在一项阿司匹林与低分子肝素比较的试验中,阿司匹林组的切口出血事件较低分子肝素组显著降低,但总出血量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。而就阿司匹林相对于利伐沙班或磺达肝葵钠有更少出血风险的判断还缺少理论支持。

1.2.5 华法林 华法林是经典的抗凝药物,但因其具有治疗窗窄,用药所致出血风险高,需定期检测凝血功能等缺点,一般不推荐华法林使用作为DVT的预防药物,而更多的将其作为治疗使用。华法林的给药目标是使国际标准化比值(INR)为2.0~3.0,在VTE治疗中若患者INR低于目标值时是无效的[8]。Ridker及其团队比较了低剂量的华法林(INR 1.5~2.0)与空白对照,有508例平均接受过半年抗凝治疗的特发性静脉血栓患者纳入了研究,结果显示,接受低剂量华法林的患者与未接受治疗的患者相比显著减少了静脉血栓的发生率(HR为0.36,95%CI 0.19~0.67),而在出血不良反应方面并无明显差异。提示低剂量的华法林治疗优于无治疗措施。然而,Kearon等[12]在研究已接受3个多月抗凝治疗的738例无原发性病因的VTE患者中低剂量华法林(INR 1.5~1.9)和标准计量的华法林(INR 2.0~3.0)疗效差异时,结果显示低剂量的华法林具有更高的静脉血栓复发风险(HR为2.8,95%CI 1.1~7.0),出血风险无明显差异(HR为1.2,95%CI 0.4~3.0)。通过上述2个实验,现阶段的指南不推荐低剂量华法林治疗而更倾向于在所有静脉血栓患者中使用标准计量的华法林以到达INR目标值2.0~3.0。

1.2.6 其他 一些中药或中成药也可用于预防静脉血栓的发生,如三七总皂苷。三七总皂苷具有抑制腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)引起的血小板聚集、花生四烯酸诱导的血小板聚集作用;同时具有延长凝血时间的作用。但其临床疗效还缺少相应研究,目前主要用于预防静脉血栓辅助用药。

最近超低分子肝素逐渐引起大家重视。超低分子肝素较低分子肝素具有更短的半衰期,不良反应也更少,尤其是减少因长时间使用低分子肝素所导致的骨质疏松[22]。但超低分子肝素目前暂缺少拮抗剂,并且超低分子肝素的临床效果还缺少相应的论证,其长期应用所导致的不良反应还缺少研究。对于超低分子肝素的疗效及不良反应的研究还在持续进行中。

抗凝剂最主要的不良反应为增加出血风险,出血风险也是抗凝治疗最常见的禁忌证,虽然在大多数患者中应用预防抗凝药物所致的出血风险小于1%,但仍有部分患者不宜选用抗凝药物预防。一项数据分析显示,单用低分子肝素较无抗凝治疗可增加0.5%出血风险,但出血风险的增加与低分子肝素的使用还缺少充分证据。对患者进行出血风险评分可指导选择合理的DVT预防方案。不过对于出血评分的准确性还需要进一步验证。不同抗凝药物的不良反应也不相同,在应用抗凝药物期间还需联合精心的护理和合理的配伍(如警惕阿司匹林与非甾体类抗炎药物的联合应用增加的出血风险)。

在目前的相关研究中,绝大多数新型预防DVT药物主要应用在人工关节置换术患者,对于其在骨科创伤和脊柱领域的探索仍比较缺乏,故到底如何选择创伤患者的DVT预防方案还缺乏循证医学依据。在实际临床工作中,需要权衡DVT预防治疗带来的收益和为患者带来的出血性并发症之间的利弊。术后切口出血通常被认为是抗凝药物最重要的不良并发症,其发生率为1%~2%。对于有高出血风险的患者,指南推荐单用机械性预防。作者认为,在预防DVT方案的选择中,一个好的抗凝药物需具有最大限度地降低DVT发生率、给药途径方便、药物安全窗大、无需长期检测凝血功能、作用可逆、对其他组织或器官影响小、费用便宜、不良反应少等特点。

2 预防措施的选择

对于骨科大手术患者,除非患者具有明确的出血风险,否则骨科术后应尽早应用静脉血栓药物预防。针对不同骨科患者应采取不同预防措施。

2.1 下肢骨软组织损伤 对于下肢骨仅存在软组织受伤而无骨折的患者,如膝关节韧带损伤、跟腱撕裂,尽管并不推荐积极地使用抗凝治疗,但建议在高风险情况下(如石膏固定、绷带固定等)仍需抗凝治疗。在一个小样本研究中,因下肢创伤而采用石膏固定的患者有0%~17%出现DVT,在门诊对石膏或绷带固定患者预防使用抗凝药物可显著降低DVT的发生率[23]。就目前而言,于门诊就诊的长期固定患者普遍缺少DVT预防。

2.2 下肢长骨骨折 对于存在下肢长骨骨折的患者,进行手术治疗后,可有32%~68%的患者出现DVT,还有10%~30%的患者发生PE[24]。一项对超过5万例经手术治疗踝关节骨折患者进行的回顾性研究发现,有0.34%的患者因PE再次入院,而在开放性骨折中,有0.05%的患者因DVT再次住院[25]。Sems等[26]研究表明,即便是在入院后1 d内应用低分子肝素预防DVT,DVT的发生率仍有2.1%。而尽快恢复肢体长度、尽早手术固定并鼓励患者早期活动更能有效地降低DVT的发生率。对于下肢胫腓骨骨折固定术患者,及时应用预防治疗可降低2/3的DVT发生率。

2.3 骨盆和髋臼骨折 于骨盆和髋臼骨折的患者,这类人群具有DVT的强危险因素,现有文献表明低分子肝素的早期规律使用是目前唯一能够降低骨盆和髋臼骨折患者静脉血栓发生率的措施[27]。但 Slobogean等[28]认为,目前针对骨盆和髋臼骨折患者的预防措施缺少高等级的证据支持,并建议对这类患者应联用药物和机械预防措施,以降低DVT的发生率。而在患者出院后,仍有长达3个月的DVT风险期,其高峰期集中在出院后4周内,延长抗凝药物使用时间,已成功降低术后患者的DVT发病率,然而应用低分子肝素或其他口服抗凝药对于急症患者的获益或风险控制并未显示出令人满意的结果。住院患者出院后有更高的DVT风险,尤其是对于仍处于恢复阶段或DVT危险尚未排除的患者。因此,对于出院患者是否需要采用继续预防措施要结合患者的DVT风险及术后患肢功能决定。

2.4 脊柱、骨盆、髋臼、股骨、胫骨和腓骨骨折 对于脊柱、骨盆、髋臼、股骨、胫骨和腓骨骨折,其与DVT的发生风险不完全相同。作者认为越是靠近近端的骨折似乎VTE发生率越高。

2.5 膝关节镜检查术 膝关节镜检查术后的DVT风险与检查方式和手术操作(如切口的长度、止血带的使用及除诊断外的侵入性治疗)及患者自身因素(如之前有过静脉血栓病史)密切相关。目前指南没有推荐常规的血栓预防,但作者认为对于高风险患者应予以相应药物治疗措施。

2.6 踝、肩、肘等关节置换和关节镜检查术 踝、肩、肘等关节置换术和关节镜检查术后都有增加DVT的发病风险,但其风险较小。类风湿关节炎和相关治疗措施在该类人群中均为DVT风险因素。在目前的研究数据下暂无相应的规范治疗,然而对于高危人群仍然建议抗凝剂的使用。

2.7 一般创伤患者 一般创伤指的是除头部钝挫伤到脊髓、胸腔及腹部以外的四肢损伤,对于一般创伤患者,DVT并不少见,但血栓预防增加了出血风险。可在这些患者中使用药物抗凝治疗或机械抗血栓治疗来达到预防DVT的目的。

3 小 结

在骨科,尤其是骨科手术患者,因手术方式、手术体位、止血带的使用和麻醉的影响,容易导致血流减缓,有很高的DVT风险。积极预防DVT发生,尤其是有症状的DVT和致死性的PE,可有效降低病死率和致残率。尽管目前临床文献报道药物预防措施可以降低DVT的发生,但是其最佳预防策略仍未统一。

根据现有文献资料,建议对骨科患者科学分类,充分考虑并发症,综合总体的风险收益比。对于需要血栓预防的患者,预防治疗应尽早开始。低分子肝素和利伐沙班应作为预防血栓的首选药物,同时加以机械性预防措施,形成一套完善的血栓预防方案。而具体的预防治疗持续时间,需根据患者的损伤部位、严重程度、基础疾病等综合考虑,目前尚缺乏统一标准。作者建议,对于下肢软组织损伤需石膏固定的患者必要时也需使用抗凝药物。而那些下肢长骨骨折的患者,尽早恢复肢体长度,并通过手术固定能有效降低静脉血栓的发生率。对于髋、膝关节置换术后患肢,有时延长抗凝疗程可获得更好收益。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.16.017

A

1009-5519(2015)16-2455-05

2015-04-09)

白洋(1989-),男,重庆江北人,硕士研究生,主要从事骨科相关临床研究;E-mail:baiyangbyby@163.com。

蒋电明(E-mail:jdm571026@vip.163.com)。

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