龚志琰 综述 殷跃辉 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常类型之一，在人群中的发病率很高［1］。65岁以上人群，患病率为3% ～5%，而在80岁以上人群中患病率＞13%。在未来50年中，随着人口老龄化，房颤发病率可能增加2.5倍［2］。房颤患者的脑卒中风险是常人的5倍，脑卒中是该人群致残的首要原因和致死的第3位原因，而超过87%的脑卒中被认为是由血栓栓塞引起［1］。长期口服抗凝药，是目前预防房颤相关性血栓事件的主要方法，20世纪90年代相关研究已证实，华法林可有效预防房颤患者缺血性卒中的发生。然而在中国，适宜抗凝治疗的人群存在严重的华法林使用不足，即使接受抗凝治疗，达标率也极低［3］。加之以华法林为代表的传统口服抗凝药出血风险高、治疗时间窗窄、需要反复监测国际标准化比值(INR)且与众多药物、食物存在相互作用，导致其临床应用状况不佳。各种新型抗凝药——Ⅹa因子抑制剂虽然抗凝效果确切，具有无需调整剂量和用药监控，药物、食物间相互作用少等优点，但由于价格高、仍有潜在出血风险［4］、肝肾毒副作用等原因，并不能全面满足各种房颤人群的治疗需求。因此各种非药物治疗手段，对房颤的抗凝治疗也有重要意义。近年来，各种非药物治疗方法迅速发展、不断完善，为老年及各种不宜采用口服抗凝治疗的患者提供了更多选择。本文将对房颤患者脑卒中预防的各种非药物治疗方法进行系统综述。

1 根治房颤

房颤的根治是病因治疗手段。如今，各种房颤导管消融术已广泛应用于临床，消融成功率可达70% ～90%，但根据2014年欧洲心律学会指南，房颤消融的Ⅰ类适应证仅为“抗心律失常药无效且有明显症状的阵发性房颤患者”［5］。在相当部分患者中，导管消融不能完全根治房颤，有研究报道，导管消融治疗后复发率达20%，因此，指南并未推荐在导管消融术后中止华法林治疗［6］。然而，也有众多研究显示单独的导管消融能降低脑卒中风险。在Rossillo等［7］的临床研究中，77例经导管消融治疗且在3个月内未复发的患者，术后3个月中止了口服抗凝剂治疗，在平均15个月的随访期中，无脑卒中事件发生。Bunch等［8］最近报道的一项大型研究纳入了37908例患者，分为无房颤组、房颤消融组、房颤未行消融组，随访至少3年，发现成功消融与未经消融治疗的人群相比，经导管消融的人群脑卒中风险明显降低，且其脑卒中风险和无房颤病史的人群接近。Winkle等［9］的试验则纳入了有脑卒中病史的房颤患者，研究显示，成功的导管消融术能降低本人群的脑卒中风险，术后停止口服抗凝治疗还会带来出血风险降低。尽管如此，至今仍缺乏前瞻性随机对照试验的证据，来说明成功的导管消融治疗对患者远期脑卒中风险的影响，以及病人是否会从继续抗凝治疗中受益。

外科迷宫手术在1987年第一次用于根治房颤，随着电生理学对房颤研究的深入，迷宫手术不断发展，通过众多新手段描记出各种精确的迷宫通道，从而隔离异常电活动，维持窦性节律。但一篇系统综述显示，传统的切割缝合迷宫手术成功率为78.3%，改良后的消融术式成功率为84.9%［10］。根据目前指南，房颤外科迷宫手术仅适用于经内科治疗失败，或者合并器质性心脏病，需要进行外科手术治疗的患者。手术的同时，可进行左心耳的切除或封堵，但目前尚无数据能证明外科方法对降低患者长期脑卒中风险有积极影响。

理论上讲，彻底的房颤根治术能最有效地降低脑卒中风险，但由于现有根治术的长期成功率不高，且没有相关试验能证明房颤根治后患者的近、远期脑卒中风险能明显降低，所以目前指南推荐，不管是导管消融术还是外科迷宫术后，患者都应继续接受抗凝治疗。最近研究发现，相当部分的患者在导管消融术后都停止了口服抗凝治疗［11］，理论上讲这是一种合理的策略，但目前尚无临床证据支持，且由于术后无症状性房颤的发生率并不低，一旦中断抗凝治疗，患者无疑面临一定的潜在风险。

2 左心耳封堵概述

左心耳是妊娠3个月时胚胎左心房发育过程中残留的原始左心房。正常情况下，作为左心房的一部分，左心耳在收缩功能方面与左心房具有一致性。但左心耳内肉柱表面肌小梁凹凸不平，使得左心耳在解剖结构上与左房不同。加之房颤时，心房不规律和不协调的舒缩，左心耳主动舒缩功能降低，导致左心耳中血流的淤滞，为血栓的形成创造了条件［12］。根据已有的研究，在非瓣膜性房颤中，90%的血栓形成于左心耳。Manning等［13］对233例未接受抗凝治疗的房颤患者行食道超声检查，发现左房血栓34例(15%)，其中33例位于左心耳。在另一项纳入了272例非风湿性房颤患者的研究中，左心房血栓发生率为8%，栓子全部位于左心耳［14］。作为占统治地位的栓子形成部位，左心耳自然成为了一个有吸引力的治疗靶点，在1949年，John就在文献中介绍了切除左心耳来预防心房血栓形成的策略。近年来，随着房颤患者的不断增多和抗凝治疗的各种局限，左心耳封堵术又引起了学术界的关注。中国房颤高危患者口服抗凝药的使用率远低于其他国家，即使接受抗凝治疗，达标率也极低，而新型抗凝药价格高昂，虽然左心耳封堵手术价格相对高，但从长期的治疗花费来看，左心耳封堵策略是很经济的。Amorosi等［15］的一项研究揭示，当治疗时限达到8年时，左心耳封堵术的价格已经低于长期口服达比加群;当治疗持续10年时，其价格仅比传统华法林治疗贵10%。在此背景下，左心耳封堵术对改善中国患者的生存质量和节约公共卫生资源都有重要意义。此外，左心耳封堵术和华法林在未来的治疗中可能发挥协同作用，左心耳封堵去除了形成血栓的主要局部病灶，华法林则降低了血栓形成的系统性风险，从而使患者受益更多。与左心耳封堵术联合，还有可能在增大华法林的治疗窗的同时，减低出血风险。但这些仅是理论上的假设，就目前而言，外科左心耳去除术仅被推荐在拟行心脏手术的患者中酌情使用(推荐等级Ⅱb，证据级别C)，经皮介入左心耳封堵则可在对口服抗凝药禁忌的脑卒中高风险患者中使用(推荐等级Ⅱb，证据级别 C)［16］。

3 外科手术隔离左心耳

用于隔离左心耳的外科方法很多，包括单纯颈部套扎法、荷包缝合法、手术吻合器法、心内膜缝合、左心耳截除-封闭术等，其中左心耳截除-封闭术是最有效的方法。外科手术能够在直视下操作，但有可能造成左心耳封堵不完全，使心耳和心房间形成残留通路，导致局部血栓形成，上述方法中，只有左心耳切除能有效避免这种通路的形成。此外，外科手术的封堵成功率很大程度上取决于操作者的经验水平，已有研究显示，手术方式封堵左心耳的成功率较低，在缝合法中，10%～77%的患者有残留通路形成。但最新的AtriClip装置使封堵成功率得到提高，在接受该装置手术的70例患者中，67例(95.7%)成功植入设备，未发现手术相关并发症，3个月后进行影像学随访(CT或经食管超声)，60 例(98.4%)封堵效果良好［17］。Almahameed等［18］进行的一项研究，纳入了136例在二尖瓣手术同时进行左心耳截除术的患者，平均随访3.6年，在仅接受左心耳截除而未接受华法林治疗的患者中，血栓栓塞事件发生率为15%;在既接受左心耳截除术又接受华法林治疗的患者中，血栓栓塞事件发生率为10%。Bando等人在2003年的另一项研究也发现，外科手术左心耳封堵并不能降低二尖瓣手术病人晚期脑卒中的发生率;但同时，也有部分研究显示，外科左心耳封堵能为预防脑卒中带来有益影响。Bakhtiary等［19］的一项研究，纳入了259例华法林禁忌或高栓塞风险的房颤患者，均接受外科左心耳套扎术，和历史对照组相比，本人群的栓塞发生率降低。Garcia-Fernández等［20］报道，在接受外科左心耳封堵术的瓣膜性房颤人群中，血栓事件发生率为17%，未接受者为3.4%。该治疗目前尚有争议，在进行的前瞻性大型随机对照试验LAAOSⅢ，将有助于进一步评价外科左心耳封堵术。

4 经皮左心耳封堵

与外科手术不同，经皮途径是在最近才开始被应用于左心耳封堵的。目前，经心内膜途径主要有PLAATO、AMPLATZER、WATCHMAN三大系统，这三种封堵手段各有特点，但它们的原理大致相同:首先穿刺静脉，到达右心房后穿过房间隔进入左心房，继而在经食管超声、心腔内超声、透视，以及造影等方法的引导下，在左心耳释放封堵装置，以此达到封堵左心耳腔的目的。在操作之前，可通过造影或CT、磁共振成像三维重建对左心耳的成角、长度、形状、分页数以及心耳腔大小进行评估［21］。以下是对这三种系统的简要介绍。

4.1 PLAATO系统

PLAATO系统的封堵器主体为一个镍钛记忆合金笼，其心耳面有数个锚状物，可固定，金属笼表面涂有聚四氟乙烯薄膜，它既能隔离左心房和左心耳，又能促进内皮细胞生长，2～3个月之后，金属笼表面内皮化即可完成，使周围组织与封堵器良好吻合。PLAATO最大的前瞻性、非随机、多中心试验由Ostermayer等人完成，111例有口服抗凝药禁忌的患者接受治疗，108例患者(97%)成功植入设备，未发生设备相关性严重不良事件，6个月后经食管超声随访，未见血栓形成和封堵设备移位。在所有成功植入封堵器的患者中，脑卒中的年发生率为2.2%，以CHADS2评分为对照，脑卒中年复发率降低65%［22］。另一项 El-Chami等［23］完成的研究对植入PLAATO的患者进行了3年随访，根据CHADS2评分，该人群的脑卒中预测风险为8.6%，而实际年脑卒中发生率为3%，由此带来的患者受益和口服抗凝药相近。由Block等［24］进行的研究随访时间最长，通过5年的随访，研究者发现接受治疗者的脑卒中/一过性脑缺血年发生率为3.8%，低于CHADS2评分预测值。令人遗憾的是，由于商业因素，PLAATO系统已从2006年开始退出了市场。

4.2 AMPLATZER系统

AMPLATZER系统的主体是由镍钛记忆合金做成，表面覆盖聚酯片的一种双盘状封堵器，目前已有临床研究评价了它在防止脑栓塞的价值。在亚太地区进行的一项早期研究纳入了20例平均CHADS2评分为2.3的患者，其中19例成功植入封堵器，在1年的随访期中没有脑栓塞发生［25］。Urena等［26］进行的一项研究纳入了52例患者，封堵术后服用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷，平均随访20个月，有2例栓塞事件发生，低于CHA2DS2-VASc评分所预测的脑卒中风险，出血并发症的发生率也低于HAS-BLED评分预测的出血风险。

4.3 WATCHMAN系统

WATCHMAN封堵器由镍钛合金框架和倒钩状固定装置组成，其左心房面有一层160 mm厚的聚乙烯薄膜。著名的PROTECT AF试验是目前唯一的前瞻性随机对照试验，其纳入了707例CHADS2评分至少为1的非瓣膜性房颤患者，随机以2∶1比例进行左心耳封堵术和传统华法林抗凝治疗，平均随访2.3年，主要有效终点为脑卒中、系统性栓塞、心血管源性死亡，华法林治疗组和封堵治疗组的终点事件发生率分别为4.3%和3.0%，数据分析显示，左心耳封堵治疗不劣于华法林。如果除外封堵术当天的不良事件，封堵治疗甚至优于华法林治疗［27］。而PROTECT AF的后续研究显示，围术期不良事件发生率可随学习曲线降低［28］。由此可推测，在术者熟练掌握左心耳封堵术后，封堵治疗有潜力超过华法林治疗，但目前尚无充分证据支持这一结论。

5 心内膜心外膜联合途径封堵左心耳

LARIAT系统和上述三种系统不同，它利用经心内膜和心外膜途径联合封闭左心耳。本系统主要由两部分组成:可由经皮途径植入左心耳的球囊和经心外膜途径套扎左心耳的预打结线圈。球囊首先被送入左心耳腔中，经食管超声确定球囊位置之后送入套扎线圈，在充满造影剂的球囊引导下，套扎线圈在左心耳颈部收紧，封闭左心耳。在一项临床研究中，LARIAT系统的成功植入率为96%［29］。本方法手术结束即完成左心耳的完全封堵，患者术后无需口服抗凝药;没有异物的植入，避免了心脏穿孔、植入物移位、植入物感染、血栓形成及脱落等潜在并发症。但本技术并不适用于有胸膜粘连、心耳结构复杂、心脏转位明显的患者［30］。

6 小结

房颤人群的脑卒中预防仍主要以口服抗凝药为主，非药物治疗手段也发展迅速，房颤根治术是病因治疗。复发率偏高，对脑卒中风险的远期影响尚不完全明确，目前尚无任何非药物治疗手段能替代口服抗凝剂治疗，但随着技术的成熟，左心耳封堵术必将成为口服抗凝剂的补充、替代方法，甚至和口服抗凝药联合应用，使病人获益。和经皮左心耳封堵相比，外科手术的有效性证据更少，而经皮封堵术的有效性也需要更多前瞻性、大样本、多中心的随机对照试验加以证实。同时，左心耳封堵对心脏结构和内分泌调节等方面的影响还需要进一步研究。

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