文图/《中国医药科学》苏 暄

2014 年国内外肺癌防治领域，哪些大事件和重要进展值得记取？

★★肺癌2014 国际新进展

1.ASCO：所有肺腺癌患者进行EGFR，ALK 检测成为必选项

美国临床肿瘤学会（ASCO）签署分子病理学协会（AMP）/国际肺癌研究协会（IASLC）/美国病理学家联合学会（CAP）3 大机构联合临床实践指南，该指南指出了对肺癌患者适当使用EGFR 突变及ALK重排检查的必要性。

2.FDA 批准RAM 联合多西他赛用于NSCLC

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了扩大ramucirumab 的应用范围，包括与多西他赛联用作为经铂为基础的化疗后的转移性NSCLC 的二线治疗。

3.新药AZD9291 治疗TKI 耐药NSCLC 有效

T790M 突变是EGFR 治疗耐药的主要原因。一项Ⅰ期研究发现，一种新的突变选择性EGFR-TKI药物AZD9291，为晚期EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供一种新治疗选择，该药物对T790M突变的患者（60%的患者检测到）疗效尤其突出，约有一半患者用后肿瘤缩小。

4.阿法替尼使特定肺癌患者生存获益被首次证实

2014 年ASCO 大会公布的有关LUX-Lung6 和LUX-Lung3 的一项汇总分析首度提示，基因型导向治疗可改善EGFR 突变患者生存，一线阿法替尼可显著提高有常见EGFR 突变（Del19/L858R）的晚期NSCLC患者的总生存率（OS）。

5.厄洛替尼+贝伐珠单抗比单用厄洛替尼PFS更长

2014 年ASCO 大会发表的一项开放随机试验结果显示，对于EGFR 突变阳性的NSCLC 患者，厄洛替尼+贝伐珠单抗联用比单独的厄洛替尼无进展生存期（PFS）更长。

6.治疗ALK 阳性NSCLC，克唑替尼比标准化疗改善PFS 和ORR

2014ASCO 大会发布的一项研究指出，对于ALK阳性非鳞NSCLC 患者中，相比于培美曲塞联合顺铂或者联合卡铂，一线克唑替尼能明显改善PFS 和客观缓解率（ORR），安全性可接受。

7.新药MK-3475 对晚期PD-L1 阳性NSCLC患者疗效稳健

2014ASCO 年会上报告的一项研究结果表明，抗PD-1 人源化抗体pembrolizumab （MK-3475） 可为晚期PD-L1 阳性NSCLC 患者提供可靠的抗肿瘤作用。

8.对FR 阳性NSCLC，Vintafolide+DTX 对腺瘤亚组收益最大

2014 年ESMO 大会上展出的一项TARGET 研究提示，对199 位所有目标病灶表达FR[FR(100%)]的NSCLC 患者，与单独使用DTX 相比，Vintafolide+DTX在所有有效终点（ORR, PFS 和OS）中均有临床改善，尤其腺瘤亚组有最大收益。

9.治疗晚期肺鳞癌，比较TKI 药物疗效首个研究结果公布

2014 年ESMO 大会Ⅲ期临床试验LUX-Lung 8研究数据显示，晚期肺鳞癌患者应用阿法替尼相较于厄洛替尼在PFS 方面优势显著。

10.BRAF V600E 突变的治疗有新进展

治疗BRAF V600E 突变的NSCLC,达拉非尼作为此类药物中首个显示有活性的药物，抗肿瘤活性持续反应，且安全性可接受。

11.非小细胞肺癌新治疗靶点——ROS1 重排

美国麻省总医院癌症中心一项研究结果显示，克唑替尼治疗或可使ROS1 基因重排的NSCLC 患者获益。

★★肺癌年度回顾之中国进步

1.吴一龙：INC280+吉非替尼治疗NSCLC 患者的疗效耐受良好。（2014ASCO 年会）

2.程颖：第三代铂类药物洛铂联合依托泊苷（EL）方案为我国ES-SCLC 患者一线治疗提供新选择。

3.梁文华：NSCLC 根治术淋巴结检出越多，患者预后越好，建议根治性手术至少检出14 个淋巴结以准确分期和提高患者生存率。（2014 年ESMO 大会）

4.程颖：首个Ⅲ期试验探索循环肿瘤细胞（CTCs）作为SCLC 标志物的价值。（2014ESMO 年会）

5.吴一龙：真实世界中，对我国可切除肺腺癌NSCLC 患者，辅助治疗或不能带来获益。这类患者总体EGFR 突变率为55.1%，3 年DFS 率为61.7%。术后病理分期、年龄、手术切除类型与3 年DFS 具有统计学相关性。（2014ESMO 大会，ICAN 研究）

个体化治疗：富集临床特征可检出合适对象

中国医学科学院肿瘤医院内科实验室抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

目前肺癌的发病率和致死率都高居榜首，而传统的化疗虽能改善近期疗效，但对生存的改善有限，预后较差。由此，基于分子靶点的个体化治疗成为非小细胞肺癌（NSCLC）研究中的热点，并取得了重大进展；尤其是以表皮生长因子受体（EGFR）和间变淋巴瘤激酶（ALK）为靶点药物的发现，对NSCLC 的个体化治疗的发展具有里程碑式的意义。

EGFR 抑制剂治疗EGFR 敏感突变患者已成为NSCLC 基因分型靶向治疗的成功模型，而作为北京市抗肿瘤分子靶向药物临床研究重点实验室，中国医学科学院肿瘤医院的内科实验室一直致力于分子靶点检测研究。前期在孙燕院士和石远凯教授的指导和带领下，在EGFR 基因检测指导个体化治疗方面积累了丰富的经验；但ALK 融合基因作为“科研新星”，有很多未知的内容值得探索。借着ALK 激酶抑制剂克唑替尼在我国临床试验开展的良好契机，中国医学科学院肿瘤医院内科实验室也对此开启了一段探索之路。

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会主任委员、中国医学科学院石远凯教授介绍，以往研究表明，ALK 融合基因多见于腺癌，不吸烟或轻度吸烟的年轻患者，多数情况下与EGFR、KRAS 互斥，在未经筛选的患者中发生率很低（3% ~ 7%）。因此我们收集了晚期、非鳞癌、较年轻的NSCLC 患者，并找到了2 例ALK 与EGFR 突变共存者。经过富集这些临床特征后发现，ALK 融合基因约占1/3 的比例，惊人的检出率提示我们，根据患者的临床病理特征富集后，能高效检出合适的患者进行靶向治疗。

荧光原位杂交（FISH）是检测ALK 融合基因的金标准，但因其检测费用高、需要精密仪器和丰富的结果判读经验，不适合大样本人群的筛选，所以寻找灵敏度和特异度较高的诊断方法用于日常临床检测，成为研究任务之一。我们对收集的样本同时进行FISH、免疫组织化学（IHC）和实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测，并比较了IHC 及qRT-PCR 与金标准的一致性，结果发现，改良的IHC 法（应用较敏感的抗体D5F3，同时采用信号加强系统）作为检测ALK 蛋白的表达具有较高的敏感性和特异度，并与FISH 有较高的一致性；而由于qRT-PCR 只能检测已知的变异类型，具有相对较低的敏感性和较高的特异度。

为了验证这一方法的准确性，我们收集了所有患者生存数据并探索在FISH 阳性接受克唑替尼治疗的人群中不同蛋白表达的患者是否具有不同的预后。结果发现，相对于未接受克唑替尼的ALK 阳性患者或ALK 阴性患者，ALK 阳性接受克唑替尼治疗的患者具有较长的PFS 和OS，但与EGFR 突变接受TKI 治疗的患者比较，无明显生存差异。这说明FISH 检测指导临床用药具有较高的准确性。另外我们还发现，在FISH 阳性接受克唑替尼治疗的患者中，ALK 蛋白表达中和高强度与弱强度蛋白表达的患者相比，具有较好的预后；更有意思的是，本研究中2 例同时携有ALK 和EGFR 基因突变的患者具有不同的蛋白表达强度，对EGFR 抑制剂及ALK 抑制剂的反应性也不相同，生存预后也有较大的差别。携有ALK 和EGFR 双突变的病例非常罕见，对这类患者治疗方案的选择仍是一个谜团。但从我们的实验数据来看，也许ALK 蛋白的表达强度能为这类患者的治疗提供参考意义。至于ALK 蛋白的表达是否可以作为ALK 靶向药物治疗的预后因子，仍需要后续实验进行验证。

在NSCLC 患者中检测EGFR、ALK 基因状态具有重要的临床意义。美国、欧盟的权威学术机构都已制定出各自的检测指南，美国国家综合癌症网络（NCCN）等临床治疗指南中也就检测和治疗给出了指导意见。目前我国尚无针对性的检测和治疗指南。为了将科研成果转化为应用，在实践中逐步推动我国转化医学的进展，在孙燕院士的支持下，石远凯教授召集国内肺癌领域知名临床、病理专家，根据我国国情及我们课题组基因靶点检测结合靶向药物临床试验的实践经验，已制定出《中国EGFR 突变和ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌的诊断和治疗指南（2013 版）》，并在2014 年进行了更新，旨在为我国提供该领域的诊断和治疗规范，提高我国NSCLC 患者的诊治水平。

石远凯教授还介绍，由中国药科大学开展的一项针对3 个EGFR-TKI 药物治疗中国晚期NSCLC 的药物经济学评价研究于2013 年年底发表在《中国药物评价》杂志上。该研究的目的是评价埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼3 种EGFR- TKIs 类药物二线治疗晚期NSCLC 的经济性，指导临床合理用药。最终的研究结论指出，三种EGFR- TKIs 类药物相比，埃克替尼的成本效用比远远小于吉非替尼和厄洛替尼，是优选方案。因此，应优先选择埃克替尼作为晚期NSCLC 的治疗药物，以获得更优的经济学效益，使有限的医疗资源利用最大化。该项目获得了第三届2013 年度中国公益践行奖，自2011 年11 月启动至今，惠及的患者已经超过1.2 万名，目前在组人数超过7000 例。

肺小结节最新甄别和规范治疗“攻略”

做完CT 检查后，有的人会收到“肺部阴影（小结节）”的报告单，认为小结节就是肺癌，于是大为恐慌，四处求诊，甚至每隔一两个月就做一次CT。

小结节是否就是肺癌？中国胸外科医师协会常务副会长、首都医科大学肺癌诊疗中心主任、北京宣武医院胸外科主任支修益教授向记者详细介绍了认识肺小结节以及安全经济的诊疗方案。

根据美国癌症学会的数据，早期肺癌5 年生存率大约是2 个活1 个，而晚期肺癌5 年生存率是100 个活1 个。我国作为肺癌大国，肺癌高发且筛查难度大，是导致其死亡率高的主要原因，然而很多医生对肺部小结节的性质认识和判断经验还不足。

怎么判断和“甄别”小结节的性质是良性还是恶性？目前国际公认筛查肺癌最有效的方式是低剂量螺旋CT 检查。美国、欧洲、北京肺癌筛查的实践发现，新一代低剂量的多排螺旋胸部CT 扫描和PET-CT 的普及应用，能发现更多的早期肺癌。

《新英格兰医学杂志》最新研究结果显示，采用低剂量螺旋CT 发现的早期肺癌占40%~50%，而用X 射线发现的早期肺癌则在25%以下，且接近40%都是晚期肺癌，这表示低剂量螺旋CT 筛查确实能揪出更多的早期肺癌。

美国政府已通过了国家肺癌筛查计划，通过胸部CT 肺癌筛查计划，可在临床发现1cm 以下的肺部小结节，使早期肺癌得到更好的局部治疗，降低死亡率。根据 2013 年肿瘤登记年报，我国恶性肿瘤发病率占首位的是肺癌，每年新发病约为60 万人，对高危人群使用低剂量螺旋CT 进行早期筛查势在必行。北京市已在酝酿立法并启动了3 年的肺癌筛查计划，2017 年这一筛查计划将覆盖我国34 个城市。

■ 拜科技所赐，肺癌早诊治终实现！

“很多早期肺癌并无任何临床症状，特别是支气管远端以外的肺组织长出的肿瘤——周围型肺癌。患者肺内结节达到3cm 甚至5cm 都毫无感觉，等到肿瘤长到一定程度，向内生长侵犯并刺激到支气管，才会出现刺激性咳嗽和血痰；当肿瘤向外侵及到胸膜胸壁，胸痛才开始出现；如果胸腔出现积液，则会出现气短胸闷等症状……但这些都已不是早期肺癌了。”支修益教授说。

以前靠胸部X 线发现肺癌，1~1.5cm 以下的小结节都会漏诊。通过CT 的常规使用、肺癌筛查和深度体检，更多的肺内小结节“无所遁形”，全球各个国家地区越来越多地发现了肺内小结节患者。通过高分辨的CT 检查可以发现3 ~ 5mm 的小结节，目前最小能发现0.5cm 以下的小结节。

他指出，传统的胸片看不到肋骨后、膈肌后、心影旁边的小结节，而现在肺内任何部位的小结节都能通过CT 扫描发现。CT 探出的肺部阴影有实性成分存在称之为结节，肺内的不同阴影都有相应的描述，点片状、絮状的阴影就不是结节，一般可以是炎症渗出或病毒性肺炎；团块阴影；小结节（1~2cm）。

■ 新发肺内小结节，存个疑！

作为国家肺癌诊疗规范委员会组长、国际肺癌研究协会主席，支修益教授与国内外专家共同推出了针对CT 检出肺部小结节诊断和处理的专家共识。他介绍说，“我们会把国内外共同推出的小结节指南尽快发给全国所有医生和相关学会，让胸外科、呼吸科、影像科，肿瘤科医生都了解并非所有结节都是肺癌。”

从结节的大小来判断，结节直径越大，癌变的几率越高。5mm 以下的结节是恶性肿瘤的可能性连1%都没有，8mm 以上结节则有1/10 的可能性，具体需要影像科和胸外科医生共同来分析。大于8mm 的小结节的轮廓更清楚，密度、边缘、质地、分页、毛刺都能表现出来，有的有胸膜皱缩征就需要会诊进行明确诊断；而对高龄患者的8mm 以下、新发现的微小结节，不要急于诊断，特别是不要进行有创的诊断或手术治疗，先观察一段时间。因为即使是癌前病变，发展速度也很慢，一般五六年都不会有太大变化。

随着CT 的应用，更多小于1cm 的微小结节走进临床医生的视野。0.4 ~ 0.7cm 结节检出的增多，不但引起了临床医生的重视，也给很多患者带来生活和心理的影响。有的肺内结节明明是良性病变，患者总觉得自己得的是肺癌，每隔一两个月就去医院检查，而这正是过度检查和关注。医生不要让患者频繁进行CT 检查，避免出现更多的射线损伤，同时患者只要做检查，就会期待结果——会不会结节长大了，会不会是恶性的？根据相关的专家共识倾向于恶性的结节，可3 个月至半年复查一次，对良性结节则每年复查一次。

“不是探出的阴影都是小结节，并非所有结节都是病态的，有些是静止的，有些就是对以前历史的一个描述。”支修益教授提示说。每个人肺内可能有过陈旧性病变，我国是结核病大国，如果在年轻时感染过结核杆菌，总会给肺部留下痕迹，以结节的形式给肺部打下一个烙印。很多50~60 岁的人都是这辈子第一次做CT，也不知道以前有没有小结节。因此，患者感冒发烧或发生某种疾病，最好留个胸部CT 片子，可以跟后面做个对比。

医生诊断的第一步，是对比以前的CT 看有没有结节。如果50 岁时留的胸部CT 同一部位没有结节，60 岁新出现的，就要引起重视；如果50 岁就有结节，60 岁时再查CT，患者结节的大小形态没有变化，或是稍大了一点，深浅有点儿变化，那就无需担心，这只是以前患的肺部疾病转化的烙印，可以再继续观察。

一般来讲，在基层医院初诊时，建议先做胸部正侧位胸片，当发现肺部病变后，再做胸部CT 扫描和胸部增CT 扫描。根据大小、位置等相关因素，会有一个恶性概率比，1cm 以下的小结节，做手术时会发现60%~70%都是良性的，0.8cm 以下70%~80%是良性的。胸部CT 可帮助发现肺各个部位的病变，可清楚发现大于1cm 以上的小结节；针对1cm 以下的肺内小结节，常规做胸部超薄CT 扫描并进行小结节分析。

从结节长在什么部位，可以先进行初步判断——人体左边有2 个肺叶，右边有3 个肺叶，胸壁前的是肺叶前段，脊柱后面的是肺叶后段。不同部位的小结节，对应一定的疾病有规律可循，比如结核病，一般在肺下叶的背段和肺上叶的间后段。然后，再从密度、边缘、质地来判断结节恶性的可能性。

如果只有20%~30%恶性几率的癌前病变，当下或5 年后做手术，治疗效果是一样的；良性结节疾病，对70~80 岁的患者而言，更不需要做手术。有创检查和治疗要慎而再慎，大于2cm 的结节应启动会诊机制，由医生和影像医生共同分析结节，给予患者一个准确的信息，告诉患者结节性质和复查间隔时间；如果医生给患者提供的信息很不明确，就会给患者心理上带来不必要的恐慌，导致其过度关注和过度检查。

■明确“善恶”，先活检再手术

“通过多学科会诊判断肺小结节恶性可能性大时，可以通过微创手段去进行检测。”支修益教授表示。2015 年版国家卫生计生委《原发性肺癌诊疗规范》中规定，即使影像学怀疑是恶性肺癌，还要加一道程序，先做穿刺活检才能做手术；特别是对于七八十岁的高龄患者，医生必须拿到证据再做手术。

这几年，超声引导下支气管镜穿刺活检技术、电视胸腔镜胸膜活检手术、电视纵隔镜淋巴结活检手术、磁导航技术等手段，都可以用来诊断肺小结节的性质。在影像引导下的支气管镜活检，可以使我们的探针移送到小结节部位去取出组织，检验后见到癌细胞，这种小结节称为早期肺癌。确诊为肺癌后，要对其完善一个分期检查，有2 种方式：一种是快速切片，半小时后就出结果；有些医院高度怀疑是恶性的小结节，但要手术切除，必须先拿到证据，可在手术室做活检，等待肺小结节冰冻切片结果。如果检出是恶性，就继续按肺癌手术预案实施，选择楔形、肺段或是肺叶切除等方式。

即使最后确诊是肺癌，也不能马上进行手术。恶性小结节可能有远处转移，也可能有血液和淋巴结转移，要除外脑转移、骨转移、腹腔转移、肺门和纵膈淋巴转移，这些都是肺癌容易转移的部位和器官。必须先完善临床分期检查，先明确是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，是周围型肺癌还是中心型肺癌，是早期肺癌还是晚期肺癌，再确定和实施治疗方案。临床分期检查除了胸部CT，还要做全身骨扫描除外骨转移，做颅脑核磁检查除外颅脑转移，做腹部超声检查除外腹腔脏器转移。通过这些分期检查，排除了肺癌脑转移和骨转移后，再制定治疗计划。

早期肺癌外科手术，必须常规清除胸腔内各组淋巴结，连同切除的病肺送交病理科检查，病理科会明确告诉我们哪一组淋巴结有转移。肺癌淋巴结转移包括同侧肺门淋巴结转移和纵隔淋巴结转移，还有对侧肺门淋巴结转移和纵隔淋巴结转移。“过去一个班有问题，我们把整个团都端掉；现在一个班有问题，我们把一个连切除。如今做手术的范围和以前也不同了。以前的传统是把一个肺叶切掉，现在多采用亚肺叶切除，只切有病变的区域，以保留更多的肺组织，患者术后将获得更好的生活质量。”支教授形象地比喻说。

■ 纠改“宁错杀一千”思路？

肺部小结节大概会出现在哪些人群？

“恶性小结节往往与年龄、职业、生活习惯（吸烟史），工作环境（煤炭、石油、化工重工业地区）、雾霾天气有关。考虑环境致癌因素，比如重度工业环境、雾霾天气、长期厨房油烟、装修产生的苯和甲醛等、烟民和遭受二手烟暴露人群，以及癌症性格等，结合患者多个因素判断对疾病的治疗到底是积极还是保守。对癌症发病率高的地区及癌症高危人群，比如有肺癌家族史，我们肯定‘另眼相看’。”支修益教授表示。

“被检出肺部小结节的患者在医生建议下观察一段时间，这期间是否会突然发生问题？”对此，支教授答复说，任何肿瘤都是从小往大生长的，即使是新生的结节，也要看其有无实性成分，如果磨玻璃样阴影，即里面是淡淡的云絮状阴影，没有实性成分，就不是结节。肺癌不是急诊手术，更不是急症。不做手术，短时间结节不会有任何变化，即使变化，也是以年为单位。小于1cm 的小结节要长到2cm，也许需要3 ~ 4 年，有些结节5 ~ 6 年，甚至10 年都不会变化。即使是被列为癌前病变的结节，遇到抵抗力好的患者，加上没有癌变的环境，5~8 年也不会变化。

临床上有患者提出，小结节好比“小定时炸弹”放在身体里，为了避免日后“爆炸”，是否可以不管良性或恶性就把它切掉？支修益教授表示，CT 检查发现的肺结节以良性居多。许多良性结节并不需处理，而恶性肺结节则根据情况进行处理，不能一切了之。大于1cm 的结节，医生应给予更多关注；0.8cm 以下的结节则更多是观察，根据胸外科、呼吸内科、影像科多学科会诊来判断恶变可能性。对七八十岁的患者而言，在全麻下进行有创检查和手术，有全麻和手术风险；考虑结节恶变的可能性，要进一步借助新技术来判断。如果高度怀疑是恶性，在手术前必须掌握恶性证据。

即使是需要干预的1cm 以上的肺内小结节，还要考虑患者的年龄。80 岁以上高龄老人的小结节处理是积极还是保守，必须以其全身状况为考量。同时，应根据患者是否合并COPD，或有糖尿病、心脏病、心梗、脑梗病史，进行综合宏观的评估，确定治疗方案。

“如今在大的肺癌诊疗中心，针对肺内小结节都有一个多学科的会诊机制，共同针对小结节来做综合性诊断，影像科进行影像分析，呼吸科判断整个肺部情况，胸外科则把握到底是不是肺癌。如果恶性可能大于80%，我们胸外科会积极一点儿；恶性可能小于50%，可以再观察；特别是出现1cm 以下的小结节，为了不漏掉或细致分析这个影像学特征，还有很多CT影像新技术可以借助，比如超薄扫描CT，以1mm 为单位一层层扫描，这样在病灶层面就有10 个层面，通过连续不断拍出的照片，可以分析小结节的密度、边缘有无毛刺、有无分页等恶性特征，来了解小结节的恶性几率有多少，是否需要干预。”支修益教授指出。新的影像系统——小结节重建计算机软件系统，可以帮助医生分析小结节到底是恶性还是良性，已在更多国家开始应用。目前在大的肺癌中心，在诊断治疗之前都在应用这个系统来分析。

“目前我们有能力对绝大多数肺结节作出明确诊断。根据结节的大小、密度、边缘、旁边有无引流支气管，将之划分为良性和恶性。肺结节的生长方式不同，形态就不同，但这些良恶性征象都十分细微，必须针对患者的不同情况调整扫描参数，进行缜密的计算机后处理，仔细观察病灶的形态、边缘、内部结构、小气道、小血管和周围结构的改变，才有可能作出鉴别。”支修益教授说。

良性肿瘤包括结核瘤、支气管扩张、支气管囊肿、炎性假瘤。位于上肺叶后段，下肺叶背段的，边缘清晰，密度均匀，无分页及毛刺，一般倾向于良性结节。比如，当结节是“光溜溜的小豆豆”、硬硬的小结节一般是得过结核病的钙化点，或是纯良性肿瘤——肺囊肿。而怀疑是恶性的结节，一般是密度高低分布不均匀、边缘有毛刺、有分页、不规则，且长在上肺叶前段。

在决定手术之前，在明确诊断方面，有很多技术手段去一步步、层层递进地确定其性质。胸腔镜或磁导航技术可明确无误地告诉医生是良性还是恶性。现在气管镜技术已经比较先进了，就等于进了一座大楼，胸腔镜到了1 单元，进入201 房间，再到卧室或厨房都能引导过去，不管长在什么部位的小结节，都有位置标示图给予明确定位，在磁导航技术——影像引导胸腔镜到结节部位，取出组织，当时即可送病理科做冰冻检查，检验出癌细胞了，再考虑怎么做手术。“那种见到肺结节不明确诊断就手术的处理方法，是不负责任的，严格讲现在都是不允许的！”支修益教授总结说。