唐虹

（天津市第四医院烧伤科，天津 300220）

乌司他丁、血必净联合治疗对烧伤后脓毒症凝血功能及全身炎性反应影响的临床研究

唐虹

（天津市第四医院烧伤科，天津 300220）

目的观察乌司他丁（UTI）、血必净联合治疗对烧伤后脓毒症凝血功能及全身炎性反应的影响。方法选择2009年1月至2014年1月入住我院烧伤科的符合脓毒症诊断的患者103例，随机分为2组：对照组（51例）和治疗组（52例）。已获得患者知情同意并签署知情同意书。对照组进行常规液体复苏、机械通气、肾替代、创面换药或手术，代谢营养支持等；治疗组在常规治疗基础上加用静脉滴注血必净（100 mL，2次/d）、乌司他丁（40万U，2次/d），连用10 d，2组患者分别于治疗前及治疗后1，3，7，10 d行血常规、凝血功能及炎性反应指标［血浆脂多糖、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素10、C-反应蛋白和降钙素原］检测。结果2组治疗后凝血指标血纤维蛋白原降解产物、血浆纤维蛋白原浓度、血D-二聚体，血小板及炎性反应指标较治疗前均显著改善（P＜0.01）；治疗组改善效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗7 d后治疗组炎性反应指标水平与对照组比较下降更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论血必净、乌司他丁联合治疗烧伤后脓毒症，可减轻全身炎性反应，改善血液高凝状态。

乌司他丁；血必净；脓毒症；炎性反应；凝血功能

脓毒症是感染病原体与宿主免疫系统、炎性反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合征，是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重症患者的严重并发症，其本质是感染引起的全身炎性反应综合征，由大量细胞因子和炎性介质释放导致的宿主自身免疫性损伤［1］。是否能在早期阻断炎性反应并改善其凝血功能，防止弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）及多器官功能障碍的发生，是治疗脓毒症从而提高患者生存率的关键。乌司他丁（ulinastatin，UTI）是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，能减轻各种炎性递质和蛋白酶对机体的免疫炎症损伤。血必净主要由红花、赤芍、丹参、当归、川芎等提炼而成，具有对抗细菌毒素、降低内毒素水平、调节免疫功能、抑制多种炎性介质释放、清除氧自由基、改善休克时的微循环状态和保护血管内皮细胞等作用［2］。

本研究选择2009年1月至2014年1月入住我院烧伤科的符合脓毒症诊断的患者103例，比较常规治疗与常规治疗基础上加用UTI联合血必净辅助治疗烧伤后脓毒症的临床疗效，探讨UTI、血必净联合治疗对烧伤后脓毒症凝血功能及全身炎性反应的影响

1 材料与方法

1.1 临床资料

研究对象为2009年1月至2014年1月本院烧伤科符合脓毒症诊断的患者103例，男66例，女37例；平均年龄（32.3±17.9）岁；烧伤面积30%～85%，37例伴有休克、严重复合伤、中重度吸入性损伤。入住烧伤科时间为伤后（3.2±2.9）h。入选标准：（1）临床表现、症状体征、血常规和细菌培养确诊为脓毒症；（2）符合2012年国际脓毒症会议提出的脓毒症诊断标准［3］。

1.2 研究方法

已获得患者知情同意并签署知情同意书。将103例患者随机分为UTI+血必净组（治疗组，52例）和常规治疗组（对照组，51例）。2组患者性别、年龄和感染类型差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。观察治疗前后炎性介质血浆脂多糖（plasma lipopolysaccharide，LPS）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、降钙素原（procalcitonin，PCT）浓度，C-反应蛋白（c-reaction protein，CRP）及血常规、凝血功能变化。

所有患者均采集外周静脉血检测治疗前及治疗后1，3，7，10 d的血常规［血白细胞计数（white blood cell，WBC），中性粒细胞比例（neutrophils ratio，N）、血小板计数（blood platelet count，PLT）］、凝血功能［凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分凝血活酶时间（actioated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶时间（thrombin time，TT），血纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）］及D-二聚体，采用免疫比浊法测定CRP水平；采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清IL-6、IL-10和TNF-a、LPS水平，严格按试剂盒要求进行检测。

1.3 治疗方法

所有患者入院后进行常规治疗，包括液体复苏、机械通气、肾替代、代谢营养支持，创面换药或手术等，2组患者均给予敏感抗生素（根据创面培养药敏试验结果）。对照组患者给予常规治疗；治疗组于入选当天开始在常规治疗基础上加用静脉滴注血必净注射液（天津红日药业集团，100 mL）+ 0.9%盐水溶液（100 mL），2次/d，连用10 d；UTI注射液（广东天普生化医药股份有限公司，40万U）+ 0.9%盐水溶液（100 mL），静脉滴注，2次/d，连用10 d。

1.4 观察指标

所有患者分别于治疗前及治疗后1，3，7，10 d清晨检测外周血检测血常规、凝血功能、炎性介质水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后血常规检测指标比较

结果显示，2组患者治疗前血常规、凝血指标及炎性介质水平差异无统计学意义（P＞0.05）。WBC、N指标均明显升高，反映了严重烧伤状态下机体感染及应激反应的发生。对照组、治疗组治疗后第7天、第10天WBC、N均有所下降，与治疗前比较差异有统计学意（P＜0.01），提示常规治疗后全身炎性反应减轻，而相同时间加用UTI、血必净的治疗组WBC、IV下降更显著（P＜0.05），见表1。

2.2 2组治疗前后凝血指标比较

结果显示，2组治疗后反应血液高凝状态指标FDP、FIB浓度、血D-DT及血小板较治疗前均显著改善（P＜0.01），2组治疗7 d后FDP、D-二聚体、FIB显著下降，PLT，PT回升，且治疗组改善效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示UTI改善烧伤后血液高凝状态。2组治疗后TT较治疗前逐步下降，尤以治疗后7 d下降明显；相同治疗时间内与对照组相比，治疗组加用UTI治疗后7 d、10 d患者的APTT回升及TT降低更明显。2组治疗后APTT逐渐回升，治疗组改善效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 2组治疗前后血常规检测指标比较Tab.1 Comparison of routine blood test indexes before and after treatment in two groups

表1 2组治疗前后血常规检测指标比较Tab.1 Comparison of routine blood test indexes before and after treatment in two groups

N，neutrophils ratio；PLT，platelet count.d0，before treatment；d1～d10，1，3，7，10 days after treatment.each group after treatment compared with before treatment，P＜0.01；after treatment，the treatment group compared with control group，P＜0.05.

Group WBC（×109/L） N（%） PLT（×109/L）Control d0 18.21±9.74 87.45±6.93 88.52±22.74 d1 23.45±10.65 91.31±5.44 91.03±23.11 d3 24.17±8.44 84.34±8.61 128.44±40.12 d7 16.26±7.38 81.16±7.74 121.92±45.62 d10 17.34±8.21 78.12±6.39 130.57±41.32 Treatment d0 20.83±10.06 86.59±7.04 92.83±27.32 d1 24.03±7.97 90.92±8.71 114.79±42.36 d3 18.34±5.27 78.49±5.03 131.08±44.78 d7 14.25±3.73 64.28±4.32 174.61±61.32 d10 13.05±4.62 68.57±5.41 202.73±74.11

表2 2组治疗前后凝血指标比较Tab.2 Comparison of blood coagulation indexes before and after treatment of the two groups

表2 2组治疗前后凝血指标比较Tab.2 Comparison of blood coagulation indexes before and after treatment of the two groups

PT，procalcitonin，FIB，fibrinogen；FDP，fibrinogen degradation product；APTT，activated partial thromboplastin time；TT，thrombin time.d0，before treatment；d1～d10，1，3，7，10 days after treatment.each group after treatment compared with before treatment，P＜0.01；after treatment，the treatment group compared with control group P＜0.05.

Group PT（s） FIB（g/L） FDP（μg/mL） APTT（s） TT（s） D-dimer（ng/mL）Control d0 9.61±1.37 6.04±1.54 13.08±1.21 20.2±3.9 23.7±2.1 634±78 d1 8.85±2.47 5.71±1.37 13.92±1.57 21.1±8.3 24.2±1.8 598±82 d3 9.34±2.18 5.93±1.74 15.14±2.09 23.5±6.2 22.5±2.4 387±69 d7 10.52±1.04 4.69±0.83 12.71±1.18 23.8±4.9 20.3±1.5 451±91 d10 10.48±1.27 4.62±0.72 11.36±1.07 25.8±5.6 21.9±1.8 429±83 Treatment d0 9.13±1.58 6.83±1.35 14.29±1.36 19.8±5.1 22.8±1.6 645±93 d1 10.54±2.71 6.17±0.92 15.83±2.17 21.7±6.4 24.5±2.3 604±75 d3 11.72±1.34 4.87±0.87 16.01±2.43 23.4±5.9 20.4±1.3 452±86 d7 13.06±1.39 3.16±0.42 11.32±1.58 28.7±6.1 18.9±2.7 305±67 d10 15.02±1.73 2.72±0.53 8.94±0.71 33.9±7.2 15.2±2.1 287±54

2.3 2组治疗前后血清炎性介质水平的比较

结果显示，2组治疗后7、10 d炎性介质水平均较治疗前明显下降（P＜0.01）；而相同治疗时间内与对照组相比，治疗7 d后治疗组炎性反应指标水平下降更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见治疗组炎性介质下调时间与凝血功能恢复时间同步，均为治疗后7 d后改善明显。见表3。

3 讨论

尽管有关脓毒症的抗炎治疗已近50年，但在治疗方面仍无有效手段，死亡率没有明显降低。脓毒症时机体的重要特征之一是微血管内微血栓形成。脓毒症时机体炎性细胞过度激活，产生并释放大量细胞因子，激活凝血系统，使机体处于高凝状态［4］。严重感染时，凝血功能对脓毒症和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的发病过程具有重要影响。凝血功能与炎性反应相互促进，共同构成脓毒症、MODS发生、发展中的关键因素［5］。

表3 2组治疗前后血清炎性介质水平的比较Tab.3 Comparison serum level of inflammatory medium of two groups before and after treatment

表3 2组治疗前后血清炎性介质水平的比较Tab.3 Comparison serum level of inflammatory medium of two groups before and after treatment

CRP，C-reactive protein；LPS，lipopolysaccharide；PCT，procalcitonin.Each group after treatment compared with before treatment，P＜0.01；after treatment，the treatment group compared with control group，P＜0.05.

Indicator Before treatment 1 d after treatment 3 d after treatment 7 d after treatment 10 d after treatment CRP（mg/L）Control 32.62±12.04 30.15±11.83 27.28±10.25 19.56±5.27 17.81±6.32 Treatment 31.94±13.01 28.61±12.74 25.97±11.41 13.74±5.52 12.59±4.87 LPS（pg/mL）Control 62.57±11.28 53.64±10.39 46.95±9.17 37.54±6.91 30.72±7.69 Treatment 67.31±10.98 55.17±8.43 49.53±9.28 31.74±8.96 21.69±8.21 PCT（ng/mL）Control 12.65±5.36 11.57±4.23 8.24±3.19 7.18±3.04 6.59±2.03 Treatment 14.21±6.13 12.17±5.83 10.43±4.29 6.21±3.75 4.51±1.27 TNF-α（g/L）Control 68.04±21.1 62.91±17.32 50.42±15.38 31.81±11.02 21.54±5.84 Treatment 65.33±17.08 54.21±14.86 38.32±12.47 17.64±6.13 9.23±1.52 IL-6（ng/L）Control 243.32±51.14 232.18±47.36 218.84±38.14 178.35±23.55 169.42±21.07 Treatment 248.42±46.28 217.15±43.73 186.12±39.54 110.32±30.72 102.37±26.08 IL-10（ng/L）Control 127.24±28.07 105.19±26.13 87.33±23.51 80.51±23.89 76.38±22.14 Treatment 141.27±27.43 123.75±24.18 92.63±23.78 73.15±21.43 62.45±20.18

脓毒症发病机制、发生发展及预后与炎性细胞分泌的炎性因子紧密相关，相关的炎性因子包括hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8，这些炎性因子水平可作为脓毒症病情及预后评估的标志物［6，7］。机体感染时LPS在体内形成LPS-LBP复合物与细胞表面CD14/TLRs受体结合形成LPS复合受体，激活细胞内磷酸化反应，导致炎性因子的过度释放，引起组织细胞损害［8］。

本研究表明烧伤后脓毒症常伴凝血功能紊乱，与全身炎性反应程度密切相关，早期存在血液高凝：血小板低于正常，FIB浓度升高；D-二聚体显著升高。王红等［9］的研究也报道了血小板计数减少与患者脓毒症严重程度密切相关。脓毒症时血小板过度活化，血小板与内皮细胞相互作用增多，潜在的高凝状态导致血小板数减少［10］。

D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅷ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物［11］。D-二聚体水平增高提示纤维蛋白溶解激活，是炎症严重程度的重要指标之一，它随疾病的严重程度增加而升高，最终导致DIC和MODS［12］。

对脓毒症引起的过度全身炎性反应，UTI的抗炎作用日益得到重视。近年来，陆续有报道［13］表明UTI可通过内源性凝血途径起作用，它通过稳定溶酶体膜抑制溶酶体酶释放，清除氧自由基及抑制炎性介质的释放，从而保护血管内皮细胞和血小板功能，减轻炎性反应，进而阻断凝血功能障碍的发生。

UTI还降低血浆纤维蛋白原，改善炎性介质导致的病理性高凝状态［14］。韩琪等［15］发现，UTI可有效改善脓毒症期间的抗凝抑制和继发性纤溶亢进，降低脓毒症大鼠凝血酶时间、活化部分凝血酶原时间延长程度，抑制纤维蛋白原降解，保护血小板数量和功能调节抗凝和促凝之间的平衡，一定程度上阻断凝血-炎性反应相互促发的恶性循环，减轻由于凝血系统异常导致的组织器官损害，保护脏器功能。UTI除对多种蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用外，它还具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，抑制心肌抑制因子产生，清除氧自由基及抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性介质释放，阻止细胞因子、炎性介质与白细胞之间的作用，保护机体重要脏器的功能［16］。

众多实验表明［17］，重度感染合并MODS时，患者的微循环障碍、血液瘀滞等是其重要的病理生理变化，而活血化瘀法的应用可起到改变微循环障碍，保护组织器官免受缺血-再灌注损伤、内毒素损伤等作用。血必净注射液由赤芍、川芎、丹参、红花和当归等5味中药组成，具有活血化瘀、清热凉血的功效。其抑制纤维母细胞合成胶原，使肥大细胞增多，降低急性炎症毛细血管的通透性，减少炎性渗出，改善局部血液循环，促进炎症吸收，同时能增强网状内皮细胞的吞噬功能和吸附能力，促进病变的修复，降低LPS水平，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性。

血必净注射液的主要成分为红花黄色素A等，现代药理研究表明［18］，其能够显著降低MODS患者炎性介质的释放，降低炎性反应，使促炎和抗炎反应趋向平衡，这与血必净注射液能提高机体特异性免疫功能、清除内毒素和自由基、降低炎性反应和减少细胞因子介质释放等有关。

本研究表明：2组治疗后血液高凝状态指标（血FDP、血浆FIB、D-DT及PLT）较治疗前均显著改善（P＜0.01），2组治疗后7 d FDP、D-二聚体、FIB显著下降，PLT、PT回升，且治疗组改善效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示UTI改善烧伤后血液高凝状态。这与以往研究结果一致。

综上所述，本研究表明血必净、UTI联合应用可减轻烧伤后脓毒症全身炎性反应，改善血液高凝状态，在一定程度上阻断脓毒症进展，保护脏器功能。但本组研究例数较少，凝血功能检测项目少，且未作血小板功能测定及抗凝物质检查，观察时间短，对凝血系统的作用需进一步观察。最佳有效剂量及给药方式亦有待于进一步探讨。

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（编辑 武玉欣）

Clinical Study on the Effects of Ulinastatin Injection Combined with Xuebijing on Coagulation Function and Systemic Inflammatory Response in Patients with Sepsis after Burn

TANGHong

（Department of Burn，The Fourth Hospital of Tianjin，Tianjin 300220，China）

ObjectiveTo observe the effects of ulinastatin（UTI）and xuebijing on treatment of burns sepsis after coagulation and systemic inflammation.MethodsA total of 103 patients diagnosed of sepsis in burn department of our hospital during 2009-01-2014-01 were recruited for the study and randomly divided into 2 groups.The control group（51 cases）received conventional fluid resuscitation，mechanical ventilation，renal replacement，wound dressing or operation，metabolic nutrition support；the treatment group（52 cases）received vein infusion of xuebijing 100 mL，bid on the basis of conventional therapy，ulinastatin 400 000 U intravenous drip，bid，for 10 d.The blood routine，blood coagulation function and inflammatory reaction index and plasma lipopolysaccharide（LPS），tumor necrosis factor-alpha（TNF-alpha），interleukin-6（IL-6），interleukin-10（IL-10），C-reactive protein（CRP）and procalcitonin（PCT）of the patients in each group were respectively detected before treatment and after treatment in the 1，3，7，10 days.ResultsAfter treatment of coagulation，indexes of blood fibrinogen degradation product（FDP），plasma fibrinogen（FIB），blood concentration of two D-dimer（D-DT），platelet and inflammatory reaction index compared were significantly improved compare with those before treatment in both two groups（P＜0.01）.In addition，the treatment group showed significantly better effects than the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.7 d after treatment inflammation index levels in treatment group decreased more significantly compared with the control group，and the difference was significant（P＜0.05）.ConclusionCombined application of xuebijing，ulinastatin with auxiliary treatment of post-burn sepsis can reduce the systemic inflammatory response，improve blood hypercoagulable state.

ulinastatin；xuebijing；sepsis；inflammatory response；blood coagulation function

R644

A

0258-4646（2015）12-1132-05

唐虹（1968-），女，副主任医师，本科. E-mail：ths38@sina.com

2015-04-14

网络出版时间：