王 霞综述，王金泉审校

0 引 言

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由多种病因导致、涉及多个临床学科的常见的、严重危害人类健康的临床症候群。随着医学的发展，AKI 定义和诊断标准不断演变［1］，已有大量临床试验表明因缺乏及早有效的干预措施，AKI 仍是患者高发病率和死亡率的重要原因［2］。干预措施的滞后归因于缺乏有价值的AKI 生物标记物，这是推动新的AKI 生物标记物发现的主要动力。大多数AKI 生物标记物研究的目标定位为发现所谓的“肾肌钙蛋白”，经过十余年的深入研究，发现了若干新的AKI生物标记物，包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、肾损伤分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)、白介素18(interleukin-18，IL-18)、肝脏脂肪酸结合蛋白(liver fatty acid binding protein，L-FABP)，然而这些新的生物标记物在大型多中心的临床试验未能显示“肾肌钙蛋白”的诊断价值，在临床应用中的价值尚不确切。以暴露受损因素后12 h 内组织金属蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulinlike growth factor binding protein，IGFBP-7)的变化预测严重AKI 的发生(按KIDGO 标准2 期或3 期)优于NAGL、KIM-1、IL-18 及L-PABP。与“肌钙蛋白”不同，由于AKI 是由多种病因导致的一组临床综合征，不同AKI 患者其发病机制存在明显差异，单一的AKI 生物标记物难以作为AKI 早期诊断、干预及判断预后的标准，也无法解释AKI 的异质性。对AKI 生物标记物谱的动态监测可以早期诊断、及早干预、预测对治疗的反应及预后。从某种程度上，AKI 生物标记物更多的类似于肿瘤生物学标记物，肿瘤领域生物标记物已经应用于靶向治疗和预测对治疗的反应。了解AKI 生物标记物的意义及监测生物标记物谱的动态变化，有利于对特定的患者及早进行干预，甚至可利用标记物进行靶向治疗。

1 定义演变及其意义

早在1796 年，Morgagni 提出了“少尿”的概念［3］。1951 年Smith 等［4］提出“急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)”概念，从病理、生理、临床对ARF 进行了全面的描述。2002 年急性透析质量指导组提出的RIFLE 分级诊断标准［5］，多个流行病学调查及临床研究均证实RIFLE 标准有较好的可操作性、敏感性和特异性，尤其对于危重患者，RIFLE标准有助于早期发现和诊断AKI，AKI 分级诊断对临床预后有预测价值。但RIFLE 标准是以肾小球滤过率或血清肌酐变化、尿量为标准进行划分，未考虑年龄、性别、种族等因素对血清肌酐的影响［6-7］。2005 年急性肾损伤网络专家组在RIFLE 基础上建立了AKIN 标准［8］。AKIN诊断标准强调了AKI 的诊断时间窗为48 h，并以尿量作为判断指标之一，使早期干预成为可能，但预测危重患者死亡的能力并未提高。2012 年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO)发布了AKI 临床实践指南［9］，其诊断仍主要依赖于血清肌酐、尿量的变化，但血清肌酐异常并不是AKI 的一个敏感和精确指标，受体重、种族、年龄、性别、肌肉量、蛋白质的摄入量和药物等因素影响。尿量更易受到容量状态、药物等非肾性因素影响。故血清肌酐和尿量的轻微波动可能只是病理生理变化引起肾脏适应性改变，而并非肾脏损伤所致。与之相类似的是心功能下降也并非均由急性冠脉综合症引起，也可能是源于心动过缓或容量不足。有学者认为AKI 和心脏病发作同样隶属于急诊医学的范畴［10］。急性冠状动脉综合征或心肌梗死临床上可出现严重的胸痛、心律失常、心力衰竭、休克甚至死亡等严重后果，及早积极干预对改善预后有重要的意义。急性心肌梗死临床诊断的最好标记物是肌钙蛋白Ⅰ。临床出现心绞痛症状的患者，同时出现肌钙蛋白Ⅰ敏感及特异性升高，结合特异性心电图改变，就可早期诊断为心肌梗死。与典型心肌梗死不同的是AKI缺乏典型的症状和体征，尽管AKI 易感因素(例如高龄、慢性疾病基础)和暴露的环境因素(脓毒血症、射线相关)明确，临床医师仍难以建立一个可靠的评估方法。近期的研究表明亚临床AKI 不适用于AKI 诊断［11］。肌钙蛋白可以用于评估无临床症状的冠心病心绞痛发作，有学者提出寻找“肾的肌钙蛋白”，以其作为AKI 生物学标记物，参考急性冠状动脉综合症可以将AKI 相应地分为:亚临床AKI 或仅生物学标记物升高而无肌酐升高AKI(参考非ST 段抬高的心肌梗死)和生物学标记物升高伴有显著的血清肌酐升高、尿量变化(参考ST段抬高的心肌梗死)。提出肾绞痛的概念就是希望提供一个类似心绞痛诊断平台，以利于AKI 的及早识别［12］。

2 急性肾损伤标记物

20 世纪50 年代，肿瘤学领域已利用生物标记物作为靶向治疗，并预测对治疗的反应。心脏病治疗的进展在于应用心肌缺血的敏感及特异性标记物，早期干预治疗已大幅度降低患者死亡率。临床常用肌钙蛋白Ⅰ评估高危胸痛患者的病情及干预治疗的疗效，这一模型也可能适用于AKI。20 世纪90年代，对于AKI 标记物的研究主要集中在发现和验证新的预测肾功能损伤前变化，辅助诊断和鉴别诊断AKI 的标记物即所谓的“肾脏肌钙蛋白Ⅰ”，如NGAL、KIM-1、IL-18、L-FABP、TIMP-2、IGFBP-7 这些新型生物标记物能更早的发现AKI，并能不同程度的预测患者的预后。

2.1 NGAL NAGL 是脂质运载蛋白超家族的成员之一，相对分子质量为25 000，在生理状态下，中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞等分泌少量NGAL。在缺血或中毒性肾损伤动物模型中发现损伤或中毒后肾间质NAGL转录及蛋白表达均显著升高，在肾损伤3 h 后尿液中NAGL 浓度开始升高，在损伤6 h NAGL 浓度达到峰值，研究表明肾损伤5 d 后尿NAGL 仍持续处于高水平。同时，AKI 时肝合成NAGL 增加，导致血NAGL浓度升高。NAGL 可从肾小球滤过，在近端肾小管重吸收。血和尿液NAGL 检测可以预测AKI发生、发展。

NGAL 是一种载铁蛋白，通过竞争性夺取螯合物中的铁，与铁载体结合形成NAGL-铁载体-铁复合物，转运细胞内的铁进入近端肾小管上皮细胞，阻止细菌对铁的吸收，从而抑制细菌生长。此外研究发现NAGL 参与原始肾脏的发育，输尿管芽细胞分泌的NAGL 促进后肾间充质细胞向上皮细胞分化，其中NAGL-铁载体-铁复合物对细胞的生长和发育起关键作用。研究证实NGAL 还具有肾脏保护作用［13］。对肾缺血再灌注的小鼠模型研究证实，在缺血前或再灌注1 h 内注射重组NGAL 后，肾小管急性损伤明显减轻。推测保护机制为NGAL 具有转铁蛋白活性，使铁被近端肾小管上皮细胞摄取，进而刺激缺血性损伤后的肾小管上皮细胞再生。此外NGAL-铁载体-铁复合物还可上调血红素加氧酶的活性，防止细胞损伤，抑制细胞凋亡及炎症反应。

2.2 KIM-1 KIM-1 是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，相对分子质量为38 700，在正常肾组织中几乎不表达，而在缺血-再灌注肾损伤48 h 后高度表达，其胞外段可在基质金属蛋白酶的作用下在跨膜区附近裂解并释放出可溶性片段，由尿液排出，故尿KIM-1 能够反映肾组织KIM-1 的表达水平，表达水平与近端肾小管上皮细胞损伤严重程度相关，且灵敏度和特异性高，可早期预测近端肾小管上皮细胞损伤。

研究发现KIM-1 作为磷脂酰丝氨酸受体，在吞噬细胞表型的上皮细胞表达，这种上皮细胞可以吞噬凋亡小体和坏死细胞，参与AKI 后肾修复和肾小管上皮细胞的再生［14］。AKI 损伤2 ～3 d 后尿液KIM-1 浓度才达峰值，这一延迟效应与KIM-1 在分子、细胞生物学作用起的作用相一致。药物干预可通过KIM-1 有效清除损伤肾小管上皮细胞，使患者获益。抑制KIM-1 的脱落可延长上皮细胞的存活，增加膜结合KIM-1 的数量，促进坏死肾小管上皮细胞碎片的清除，基质金属蛋白酶-3 介导的KIM-1 快速脱落可抑制膜结合的KIM-1 的表达［15］。目前认为KIM-1 脱落可以通过p38 丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进生长因子产生，参与细胞的增殖和修复。故尿液KIM-1 浓度检测有可能用于区分AKI 的进展期、稳定期和恢复期。在KIM-1 低浓度(或者正处于上升阶段尚未达峰值)时，干预治疗可减轻肾损伤进展，而在KIM-1 高浓度时促进肾功能恢复的治疗可能使患者获益，与之相似，有针对性地治疗功能障碍的线粒体和促进线粒体的生物学发生也是修复受损肾脏上皮细胞至关重要的过程［16］。

但有关KIM-1 对AKI 预后评估的临床研究不尽如意，因为尿液中KIM-1 浓度升高仅提示损伤或损伤后修复，无法精确的区分AKI 是处于加重阶段，还是处于恢复阶段。但KIM-1 联合其他AKI 标记物检测将提高其预测价值［17］。

2.3 IL-18 IL-18 相对分子质量22 000，是促炎细胞因子，肾缺血-再灌注、甘油注射及顺铂诱导肾损伤后，通过半胱氨酸蛋白酶-1 依赖性介导IL-18 的数量增加。在半胱天冬氨酸蛋白酶-1 作用下激活，参与炎症和免疫反应。肾小管上皮细胞是半胱天冬氨酸蛋白酶-1 和IL-18 的重要来源，当受到缺血等刺激后，IL-18 前体迅速表达并被半胱天冬氨酸蛋白酶-1 激活，参与肾损伤和修复过程。

成熟的IL-18 通过IL-18 受体或辅助蛋白样异二聚体促进炎症。AKI 后，IL-18 可上调核转录因子(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)通路，诱导其他炎症介质包括肿瘤坏死因子α、诱导型一氧化氮合酶和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、MCP-2，促进巨噬细胞和中性粒细胞浸润肾间质。

鉴于IL-18 在AKI 进展期发挥明显的促炎作用，促使AKI 进一步恶化，故可以将IL-18 作为靶向生物标记物，用于AKI 的治疗。对AKI 动物模型研究发现，针对IL-18 的靶向治疗可减轻肾损伤，预处理外源性IL-18 藕联蛋白对缺血-再灌注损伤AKI动物模型具有肾保护作用。但目前尚无在人类肾损伤后，给予IL-18 能减轻损伤的文献报道。因为在肾损伤6 h 后尿液IL-18 才开始升高，在肾损伤12 ～18 h 后IL-18 浓度才达峰值，故需要在肾损伤6 h内给予抗IL-18 治疗，抗IL-18 的疗效还需临床验证。文献报道心脏手术后0 ～6 h 后尿液IL-18 浓度＞60 pg/mL，预测成人发展为重度AKI 的敏感性为54%，特异性为82%，故尿液IL-18 浓度60 pg/mL作为抗IL-18 治疗的切点比较合理，在低于此阈值浓度干预可能不能使患者获益［18］。

2.4 L-FABP L-FABP 相对分子质量14 000，近端肾小管上皮细胞表达，L-FABP 可结合长链脂肪酸，促进新陈代谢和抗氧化作用，是肾保护性蛋白。对心脏手术后进展至AKI 患者和尿液L-FABP 检测，结果显示术后6 h 尿液L-FABP 升高，并达峰值［19］。人L-FABP 基因含低氧诱导因子1a 反应元素，故缺氧可诱导L-FABP 基因表达［20］。研究发现肾移植受者，移植后L-FABP 的排泄与移植肾缺血时间显著相关。小鼠肾不表达L-FABP，将人L-FABP基因的DNA 包括启动子整合至小鼠基因组，对转基因小鼠模型研究发现，人L-FABP 表达减少与肾缺血-再灌注损伤严重程度相关，证实L-FABP可以结合脂质过氧化物，促进从胞质到小管腔内再分布，从而保护由活性氧导致肾小管上皮细胞损伤。

日本已批准L-FABP 检测用于指导临床干预AKI 高危患者。尿L-FABP 可以反眏肾脏对缺血缺氧的反应，尿L-FABP 浓度升高可预测造影剂介导的AKI。对重症监护病房(ICU)患者的研究发现，尿液L-FABP 检测可以预测1 周内AKI 发生，AUC高达0.7。基线L-FABP 浓度越高，发生AKI 的风险越高［21］。检测L-FABP 可以用于鉴别AKI 高危患者，增加或强化L-FABP 的表达可使患者获益。过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPAR-α)可上调L-FABP基因表达，研究发现PPAR-α 激动剂可减轻顺铂诱导和缺血-再灌注介导的AKI。有报道贝特类药物(PPAR-α 激动剂)可以增加AKI 风险，因而L-FABP作为AKI 新的生物标记物，指导AKI 治疗，目前仍存在争议［22］。

2.5 TIMP-2 在缺血性损伤后TIMP 可不依赖基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，诱导G1 细胞周期停止，从而阻止细胞凋亡，因而可以为新的AKI 标记物，TIMP-2 可以有效预测2 ～3 期AKI(KDIGO 标准)的发生(AUC=0.79)。

研究还发现，在AKI 时TIMP-2 可能担任更多复杂的角色:①在同一细胞系研究表明TIMP-2 藕联整联蛋白α3β1 可通过蛋白酪氨酸磷酸酶1(Shp-1)介导活化酪氨酸激酶-生长因子受体。②在某些情况下可促进细胞增殖。在旁分泌信号刺激下，后肾输尿管芽分泌TIMP-2，可以不依赖MMP 途径，作用于后肾间质发挥抗凋亡和抗增殖作用。③同时，作为MMP 抑制剂，TIMP-1 可负向调节输尿管芽分支。TIMP-2 参与活化MMP-2，后者可促进肾缺血-再灌注损伤修复。以往的研究证实TIMP-2 有保护肾小管上皮细胞和促进修复的作用。TIMP-2 对AKI 确切的作用机制仍不甚清楚，因而目前尚不清楚如何解释TIMP-2 在AKI 中的作用机制和治疗效果。

2.6 IGFBP-7 IGFBP-7 也称为IGFBP-rP1、MAC25(meningioma-associatedc DNA)、肿瘤衍生黏附因子、血管调节素、前列环素刺激因子。相对分子质量为29 000，主要作为肿瘤抑制因子和细胞衰老调节因子，是在体内广泛表达的分泌性糖蛋白［23］。有学者研究发现尿IGFBP-7 升高可以预测中-重度AKI(KDIGO标准AKI2 ～3 期)的发生(AUC=0.76)［24］。随后一项小样本的研究发现，尿液IGFBP-7可作为7 d内AKI 未能缓解预测因子，对预后的评估优于NAGL［25］。体外研究发现，结肠癌和乳腺癌细胞系表达的IGFBP-7 可以诱导G1 细胞期停止和衰老，且IGFBP-7 效应由P21 和P53 表达上调及抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路转导介导［26］。有学者提出肾小管上皮细胞损伤后分泌IGFBP-7，通过诱导周围存活细胞G1 细胞期停止，上调P21 和P53 的表达，减轻肾损伤［24］。此外，类胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)可提高肾脏灌注，增加肾小球滤过率，而IGFBP-7作为IGF-1 受体拮抗剂［27］，其升高可能导致肾脏血流动力学改变，加重肾损伤。

IGFBP-7 为IGF-1 受体拮抗剂，在AKI 动物模型，损伤5 h 后给予IGF-1 可通过增加近端肾小管上皮细胞的数量从而减轻AKI 程度，促进肾功能恢复。而重组人IGF-1 临床随机对照试验未能证实可以使AKI 患者获益，进一步分析可能与干预时机及IGF-1 介导的低血压有关。未来可以开展探索性研究，利用IGFBP-7 来预测IGF-1 疗效，如依据尿液IGFBP-7 浓度来滴定IGF-1 剂量。

尽管目前已发现多种AKI 生物标记物，但已有的研究尚不能提供强有力的“肾脏肌钙蛋白”用于AKI 诊断。AKI 生物标记物如NGAL、KIM-1、IL-18、L-FABP、TIMP-2 及IGFBP-7 与“肌钙蛋白”不同，从分子和细胞水平反应来说，可能更接近癌症生物标记物。为了阐明AKI 事件时的整个分子细胞生物学变化，TRIBE-AKI 研究分析出在每个AKI时间点不种生物标记物中位数浓度及在不同AKI分期的趋势［28］。根据这些推论的数据，提出了AKI的“整合生物标记物”模型，它展示了新的AKI 生物标记物的在AKI 发展过程中的作用。在第一阶段(损伤起始期)，损伤发生时，肾小球滤过率急剧下降，继而肾血流动力学改变及炎症损伤，导致肾小管上皮细胞凋亡和坏死。在AKI 发展阶段，AKI 可有轻度向重度发展。既往研究表明IL-18 可通过促炎效应加重肾损伤。作为IGF-1 拮抗剂，IGFBP-7也参与AKI 进展。与IL-1 不同，NAGL 和IGFBP-7 通过抗凋亡和抗氧化机制减轻肾损伤。在损伤修复期，GFR 维持稳定，KIM-1 促进肾小管上皮细胞增殖，NAGL 和TIMP-2 同样有促进肾小管上皮细胞增殖的作用，重建具正常生理的功能细胞，损伤修复在损伤2 ～3 d 后启动，持续1 周左右。推动AKI 向CKD转变新的AKI 标记物尚不清楚。

3 改善AKI 预后的措施

研究表明AKI 是导致死亡的独立危险因素。多种因素参与危重患者AKI 发生。这些危险因素包括高龄、糖尿病、肝硬化/肝衰竭、充血性心力衰竭、慢性肾脏病、血容量不足、脓毒血症、体外循环的时间、肾毒性药物。其他生化学因素包括IL-6，纤溶酶原激活物抑制剂-1 和肿瘤坏死因子受体。故可通过以下措施，早期认识AKI、通过一系列干预、加强护理及提高公众的认识，从而改善患者的预后。①筛选AKI 的高危人群，明确已存在的风险因素，制定有效的预防策略;②密切监测肾损伤生物标记物，鉴别亚临床AKI;③已发生的AKI，避免使用肾毒性药物，选择合适的药物及剂量，积极寻找病因;④支持治疗:控制钠盐摄入、稳定内环境，必要时尽早行肾脏替代治疗;⑤在AKI 恢复期，避免其他因素加用肾损伤如肾替代治疗过程中的低血压，评估AKI 预后及预防措施的效应。

4 结 语

AKI 是常见的临床综合征，早期诊断、早期干预可改善患者的预后。随着对AKI 致病及进展机制认识的不断深入，多种新的生物标记物及其这些生物标记物在AKI 发生、发展中的作用及对治疗和预后的指导价值的意义被逐渐阐明，在此基础上提出了AKI 的“整合生物标记物”模型。临床可应用这些生物标记物的整体的动态变化，预测AKI 发生、及早诊断和及早制定相应的治疗及护理策略，从而改善AKI 的预后。

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