何 威综述，夏正坤，高春林审校

0 引 言

遗传性肾病，是指胎儿出生前因染色体结构或数目异常或基因突变而导致的肾病。近年来，随着遗传学技术和分子生物学的日益发展，遗传性肾病的诊断率逐年升高。由于遗传性肾病发病隐匿、临床表现多样、药物治疗效果不佳等问题，临床医师易漏诊或误诊，且预后较差，患儿多进展至终末期肾功能不全。目前已知的遗传性肾病种类繁多，对于其分类迄今尚无公认标准。根据Morgan 等［1］对遗传性肾病的认识，大致可将遗传性肾病分为遗传性肾小球疾病、遗传性肾小管及间质疾病、肾结构异常、代谢病、错构瘤等。其中常见的遗传性肾小球疾病主要包括Alport 综合征(Alport syndrome，AS)、遗传性肾病综合征、薄基膜病等。文中主要就AS 和遗传性肾病综合征的发病机理、临床特点、诊断及治疗作一综述。

1 AS

1.1 发病机制 1927 年Alport［2］首次对该病进行详细描述，认为耳聋与肾炎相伴并非巧合，而是一种临床综合征，并发现其中1 例患者出现眼部病变。随着研究的进展，1961 年Williamson［3］将本病正式命名为AS。AS 是由编码肾小球基膜Ⅳ型胶原α 链的基因突变导致，目前COL4A5 基因突变已有1900种被发现［4］。Ⅳ型胶原分子是由3 条α 链组成三螺旋结构的蛋白，至今已经发现6 种α 链(α1 ～α6)，由COL4A1-A6 分别编码。6 种α 链(Ⅳ)仅可形成3 种称为前体的三螺旋分子，即α1.α1.α2(Ⅳ)、α3.α4.α5(Ⅳ)、α5.α5.α6(Ⅳ)［5］。这些前体通过分子间的交互作用形成网状结构，在不同组织中的侧重表达不同。α1.α1.α2(Ⅳ)三螺旋分子存在于所有的基膜中;在肾中α3.α4.α5(Ⅳ)三螺旋分子存在于肾小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)、Bowman 囊和远端肾小管及集合管的基膜，但不存在于系膜和血管基膜，其余在肺、睾丸、耳蜗及眼部亦有表达;α5.α5.α6(Ⅳ)三螺旋分子在肾中只表达于Bowman 囊和远端肾小管及集合管的基膜，并表达于皮肤、平滑肌和食管。在皮肤基膜中，除表达α1.α1.α2(Ⅳ)外，α5.α5.α6(Ⅳ)三螺旋分子呈线性表达，皮肤组织中无α3.α4.α5(Ⅳ)三螺旋分子表达［6］。AS 是一种遗传异质性疾病，遗传方式有3 种类型，最常见为X 连锁显性遗传型AS(X-linked dominant inheritance alport syndrome，XLAS)，约占病例数的85%，是由编码α5 链的COL4A5 基因突变引起［7］，病变基因位于X 染色体长臂中部Xq21-q22;其次是常染色体隐性遗传型AS(autosomal recessive inheritance alport syndrome，ARAS)，约占病例数的15%，其致病基因是COL4A3或COL4A4 基因［8］，这些基因定位于常染色体2q35-q37;罕见的有常染色体显性遗传，致病基因亦是COL4A3 或COL4A4 基因，最新报导指出常染色体显性遗传可能并不发生［9］。

1.2 临床特点 AS 的主要临床表现为反复镜下或肉眼血尿、高频神经性耳聋、晶体及眼底改变、进行性肾功能衰竭。AS 多在10 岁前发病，至青春期部分患儿发展为终末期肾病［10］。由于基因突变方式各异，致使临床表现、病变发生时间、发生概率及预后因人而异。XLAS 患儿由于编码Ⅳ胶原α5 链的COL4A5 基因突变，导致α5 链免疫荧光缺失或不连续分布，使三螺旋分子立体结构构成障碍并易于降解，故引起α3、α4 链亦表达异常;而ARAS 患儿病理主要表现为α3、α4 链表达异常，相对于XLAS，ARAS 患儿临床表现较轻［11］。另外由于XLAS 女性患者2 条X 染色体等位基因均有表达(包括正常和异常基因产物)，属于X 染色体基因表达产物的嵌合体，导致其与男性患者临床、病理特征及预后有所差异，作为α5 基因半合子遗传的男性，临床表现较女性重，普遍认为更早进入终末期肾病。亦有研究认为XLAS 的男性患者与女性患者基膜的Ⅳ胶原组成不同而导致男女性别临床表现不同，XLAS 男性患儿GBM 完全不表达Ⅳ胶原α5 链，同时伴α3 及α4 链完全不表达;而女性患者GBM 的α3 链及α4链减弱表达或α5 链出现马赛克样改变，仅少数患者Ⅳ胶原α3 链、α4 链及α5 链完全不表达［12］。同一XLAS 家族内男性患者临床表现及进展过程极为相似，而XLAS 女性患者临床表现差别较大，如同一家系基因型完全相同的姐妹，临床表型可以截然不同，考虑与COL4A5 突变mRNA 及基膜α5(Ⅳ)链的表达量相关，而COL4A5 突变mRNA 及基膜α5(Ⅳ)链的表达量不同的机制可能与X 染色体失活有关，其他表观遗传学调控方式也可能参与其中［13］。而ARAS 患者并未显示有性别差异。

1.3 诊断标准 Flinter 等［14］提出了4 项诊断指标:①血尿或慢性肾功能衰竭家族史;②肾活检电镜检查有典型改变;③进行性感音神经性耳聋;④眼部病变。符合上述4 项中的3 项便可诊断为AS。该诊断标准得到了广泛和长久的应用，但其并不能确诊AS，也不能提示遗传型。Gregory 等［15］在综合前人经验的基础上提出诊断AS 的10 条标准，但因为该诊断标准略显繁琐复杂，所以尚未被广泛采纳及应用。

目前研究认为较为可靠及可行的诊断方法为［16］:①肾活检电镜检查可见GBM 出现特异性的超微病理变化(GBM 出现特异性的超微病理变化指基膜出现广泛的薄厚不均、致密层分裂甚至断裂、致密层呈网篮状改变以及基膜有不规则的内、外轮廓等);②皮肤基膜α5(Ⅳ)链及肾组织基膜α(Ⅳ)链表达异常，皮肤基膜α5(Ⅳ)链和(或)GBM α3-5(Ⅳ)链染色阴性或间断阳性，可诊断为XLAS;皮肤基膜α5(Ⅳ)链染色正常，GBM α3-5(Ⅳ)链染色阴性，肾小囊α5(Ⅳ)链染色阳性，可诊断为ARAS;③COL4A5/3/4 基因突变［16］。部分AS 患者基膜α(Ⅳ)链表达正常或基膜α(Ⅳ)链染色阳性，此类患者约占30%，其原因或机制尚未明确，推测是由于某些突变可能对α(Ⅳ)链的结构和功能影响不大［17］，因此基膜α(Ⅳ)链染色结果正常不足以作为排除AS 的证据。对于AS 而言，临床表型以及肾、皮肤的Ⅳ型胶原染色及电镜检查仅为诊断提供辅助信息，确诊该病最可靠的标准是基因诊断。

1.4 治疗进展 AS 目前尚无特异性的根治措施，对症治疗主要包括:有效控制危险因素，积极治疗高血压、控制蛋白尿，纠正病理生化异常，其目的是延缓肾病进展。AS 伴蛋白尿提倡使用血管紧张素抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)，可减轻蛋白尿和肾纤维化程度，有研究认为若在症状出现前就使用ACEI 可增强疗效［18］。另外血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)的作用与ACEI 类似，ACEI 及ARB 在多种肾小球疾病中降低蛋白尿的作用已得到公认。对于免疫抑制剂方面，当属环孢素A(cyclosporine A，CsA)的应用最受瞩目，但其应用尚存在争议。Callis 等［19］首次报导应用环孢素治疗8 例AS 患者，结果显示在控制蛋白尿与长期保持肾功能稳定方面取得显著疗效。Massella 等［20］通过对15 例AS 长达3.5 年的追访，提示环孢素对减低AS 患者蛋白尿的疗效是暂时的;亦有研究提示环孢素对肾有明显的毒性损害［21］。因此目前使用CsA 治疗AS 应谨慎并严密监测肾功能。近年来，随着进一步深入AS 在基因突变、发病机制及遗传方式等方面的研究，其治疗方面也得到相应的进展。作为一种基因突变引起的遗传性疾病，基因治疗可从根本上治愈AS，越来越多的研究者把目光集中于AS 的基因治疗，理论上可行的方法主要有基因转移和基因修复，但由于基因转染率低、转染基因不能持续表达、批量和商品化制备转染基因受限等技术问题，使基因治疗仍处在探索阶段，另外对于延缓肾功能不全、阻断肾纤维化机制的研究，血管肽酶抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、肿瘤坏死因子拮抗剂、CC 趋化因子受体-1 抑制剂、MicroRNA-21 抑制剂、基质金属蛋白酶-12 抑制剂等新型药物也有望成为AS 的多样化治疗手段及方法［22－25］。

对于进展到慢性肾功能衰竭晚期阶段的AS 患者，需进行肾替代治疗，包括透析治疗和肾移植。有研究观察AS 患者肾移植后10 年存活率可达80%以上［26］，其中移植失败的主要原因是慢性移植物肾病，其次是急性排斥反应。少数患者(＜10%)移植后可出现抗GBM 抗体介导的肾病，在术后应用免疫抑制剂可防止其发生［27］。

2 遗传性肾病综合征

2.1 发病机制 遗传性肾病综合征是指由于肾小球滤过屏障组成蛋白的编码基因或其他相关基因突变所导致的肾病综合征。根据有无家族史分为家族性和散发性;根据发病年龄可以分为先天性(生后3个月内发病)、婴儿型(生后4 ～12 个月发病)、儿童型(儿童期发病)、青少年型及成人型肾病综合征;根据有无其他系统受累分为非系统性(孤立性)和系统性肾病综合征。目前约18 个与遗传性肾病综合征有关的基因被克隆、定位［28］。这些基因的编码蛋白大多为肾小球裂孔隔膜蛋白分子(如NPSH1、NPSH2、KIRREL)、足细胞分子骨架蛋白(如ACTN4、CD2AP、TRCP6);一些突变基因编码的蛋白为肾小球基膜结构分子(如LAMB2、ITGB4);一些突变基因编码是足细胞发育和维持功能所必需的转录因子或蛋白酶(如WT1、LMX1B、PLCE1、GLA);还有一些基因编码产物为溶酶体(SCARB2)、线粒体(COQ2、PDSS2、MTTL1)蛋白或DNA 核小体重组调节子(SMARCAL1)。肾小球毛细血管壁自内而外有3 层屏障:有窗孔的肾小球内皮细胞，GBM，足突及覆盖于足突裂隙间的裂孔隔膜(slit diaphragm，SD)。由于GBM 限制了大分子血浆蛋白和带负电荷的蛋白，故对肾小球滤过屏障起重要作用。而后又发现GBM 的改变及足突与GBM 的脱开是蛋白尿的原因。但最近几年关于蛋白尿的研究多以足细胞为重点，特别是足细胞裂孔间的SD 被视为是分子屏障中最关键的部分，因此认为SD 相关蛋白由于编码基因突变造成缺失或功能改变，从而引起SD 受损是遗传性肾病综合征的主要原因。

2.2 临床特点

2.2.1 非系统性(孤立性)遗传性肾病综合征 近年来研究发现，NPHS1、NPHS2、CD2AP、PLCE1、ACTN4、TRPC6、INF2、WT1、LAMB2、PMM2、MTTL1等基因的突变证实与非系统性(孤立性)遗传性肾病综合征相关。其中NPHS1、NPHS2、PLCE1、WT1 基因突变与先天性遗传性肾病综合征关系密切，最常见的为芬兰型先天性肾病综合征，因编码Nephrin 蛋白的NPHS1 突变所致，为常染色体隐性遗传［29］。目前将NPHS1 突变导致的肾病综合征统称为NPHS1，或称为家族性激素耐药型肾病综合征1 型。芬兰性先天性肾病综合征的肾病理无特异性改变，最特征性的改变是肾小球系膜增生和肾小管扩张。婴儿型、儿童型肾病综合征的病因有NPHS2、NPHS1、PLCE1、WT1 基因突变，其中NPHS2 突变是这一年龄段孤立性遗传性肾病综合征的主要病因，为常染色体隐性遗传［30］。NPHS2 编码Podocin，NPHS2 突变导致的肾病综合征统称为NPHS2，或称为家族性激素耐药型肾病综合征2 型。临床主要表现为出生后至6 岁间发病，10 岁前进入终末期肾病，肾病理多为微小病变(早期)或局灶节段性肾小球硬化(focal and segmental glomerular sclerosis，FSGS)。而对于青年型或成人型孤立性遗传性肾病综合征，ACTN4、CD2AP、TRCP6、INF2 突变是主要病因，肾病理多为FSGS，有家族史，为常染色体显性遗传。另外PLCE1 突变亦可导致先天性肾病综合征、婴儿型和儿童型孤立性遗传性肾病综合征，PLCE1 突变导致的肾病综合征统称为NPHS3，或称为家族性激素耐药型肾病综合征3 型。PLCE1 突变引起的孤立性遗传性肾病综合征临床表型不完全相同，因PCLE1 编码磷脂酶C，无义突变会在孕期完全阻断肾小球的发育成熟，临床表现为肾病理以弥漫性系膜硬化(diffuse mesangial sclerosis，DMS)为特征;而PCLE1 有义突变时上游低水平磷脂酶C 活性或仅为功能失调，临床表现为肾病理以FSGS 为特征，均为常染色体隐性遗传。WT1 导致的孤立性遗传性肾病综合征，肾病理类型多为DMS［30］。因此，对于孤立性先天性肾病综合征，特别是伴有近端肾小管扩张者应先行NPHS1 突变分析，其次是行NPHS2 突变分析，对于病理类型为微小病变或FSGS 的患儿，应先行NPHS2 突变分析，其次是行NPHS1 突变分析;而对于婴儿型和儿童型孤立性遗传性肾病综合征，应先行NPHS2 突变分析，其次行NPHS1 突变分析;另外对于肾病理为DMS 者，应行PLCE1 和WT1 突变分析，但因WT1 有热点突变(第8、9 外显子)，而PLCE1 无热点突变且外显子较多(33 个)，因此常规先行WT1 突变分析。

2.2.2 系统性遗传性肾病综合征 目前已知的系统性遗传性肾病综合征主要由WT1、LMX1B、LAMB2、GLA、ITGB4、SCARB2、COQ2、PDSS2、MTTL1、SMARCAL1 等基因突变所致。其中WT1 突变可导致Denys-Drash 综合征及Frasier 综合征、LAMB2 突变可引起Pierson 综合征、LMX1B 突变可致指甲髌骨综合征、GLA 突变可致Fabry 病、SCARB2 突变引起的肌阵挛-肾功能衰竭综合征，其余少见的还有ITGB4 突变导致的致死性大疱性表皮松解症伴幽门闭锁、COQ2 突变导致的COQ2 肾病、PDSS2 突变导致的Leigh 综合征、SMARCAL1 突变导致的Schimke免疫-骨发育不良等。

Denys-Drash 综合征的临床表现为早发的肾病综合征并很快进展到肾功能衰竭、男性假两性畸形和肾母细胞瘤，不完全形式的病例亦有报导。肾病综合征多在生后第1 个月内发现，也可早至出生时，该病为常染色体显性遗传，其肾小球的特征性病变是DMS［31］。

Frasier 综合征的临床特征为男性假两性畸形、性腺肿瘤和进展性肾病综合征。多数患儿在儿童期检测到蛋白尿，通常2 ～6 岁间，但很少有出生后3个月发病的病例报道。Frasier 综合征进展到终末期肾病的过程较Denys-Drash 综合征缓慢，病理类型多为FSGS。另一种疾病Pierson 综合征于2004 年首次被报道［32］，其临床表现多以先天性肾病综合征伴小瞳孔、晶状体形状异常、白内障等眼部异常为主要特征，通常快速进入肾功能衰竭期，为常染色体隐性遗传，典型病例的肾病理类型为DMS。另外亦有病例报道LAMB2 相关的疾病谱较为广泛，可有先天性肾病综合征而无眼部异常［33－34］。

指甲髌骨综合征为常染色体显性遗传病，临床主要表现为指甲发育不全、髌骨缺失或发育不良、桡骨头和(或)肱骨小头发育不全(伴或不伴脱位)和髂骨角四联征，部分伴有眼部异常和肾受累［35］。肾病变是该病最严重的表现，确切的肾受累及发病情况并不完全清楚，约5%～10%的患儿有肾病综合征程度的蛋白尿，不同个体间疾病进展的时间差异较大［36］。肾病理示肾小球基膜可见特征性的局灶或弥漫性不规则增厚，含有不规则的低电子密度区，增厚间隙为高电子密度区，外形如虫蛀样改变或致密板可见Ⅲ型胶原束的纹状沉积。

Fabry 病是X 连锁隐性遗传性疾病［37］，是为GLA 突变导致的糖苷神经鞘脂类在多种组织堆积引起的溶酶体贮积性疾病，可累及皮肤、心脏、肾、眼、神经等多系统，其中肾受累出现临床表现较晚且无特异性，少数有肾病水平蛋白尿，并且肾受累进展缓慢，一般50 岁后进入慢性肾功能衰竭。其肾病理为肾上皮细胞可见溶酶体包涵体或脂质沉积。

肌阵挛-肾功能衰竭综合征为常染色体隐性遗传病，其临床表现为进行性肌阵挛性癫痫并伴有肾功能衰竭。肾受累通常发生于15 ～20 岁之间，局部塌陷性肾小球硬化是常见的病理特征。该病为一种因溶酶体功能改变导致的贮积性疾病，同其他溶酶体引起的疾病相似，其主要特征为脑部的退行性病变［38］。

2.3 诊断标准 在临床实践中，对激素和免疫抑制剂均耐药、或有家族史、或伴有肾功能不全的肾病综合征患者，需考虑其病因是否为遗传因素，应进一步进行深入的诊断。已知遗传性肾病综合征可分为家族性和散发性，对于明确家族史的NS 患者，确诊遗传性肾病综合征的难度较小。但对于散发性的病例，判断遗传性肾病综合征有一定难度，主要依据有:①是否为早发的激素耐药型肾病综合征;②是否有特殊的肾外表现;③肾病理类型及基因检测结果。诊断前应仔细进行生化检测，并进行临床检查，包括寻找眼部异常、生殖异常或骨骼异常等表现，在开始基因检测之前均应完成。遗传性肾病综合征诊断的金标准仍为基因检测［39］。明确致病基因及遗传方式，对于判断患者预后、指导治疗方案、提供遗传咨询均有重大的临床意义［40］。

2.4 治疗进展 对于遗传性肾病综合征，绝大多数对激素和(或)免疫抑制剂耐药，无特效治疗，临床上主要为对症处理、支持治疗、预防和治疗并发症，避免不必要或过度的治疗。对于Fabry 病等引起代谢异常的遗传性疾病，酶替代疗法作为一种新型疗法也备受关注。另外近几年研究发现，肾切除可减少蛋白尿、延缓肾移植时间、避免发生遗传性肾病综合征相关并发症等优点，Jalanko 等［41］曾对NPHS1突变患儿进行双侧肾切除，然后开始腹膜透析，待患儿体重及年龄达标后再行肾移植。最后，肾移植是遗传性肾病综合征确切的治疗方式，术后应用免疫抑制剂，肾移植后再发的可能性较小，如在NPHS1突变患儿移植后使用抗Nephrin 单抗者有再发病例，再发者应用环磷酰胺和血浆置换治疗常可获得缓解。有研究表明，移植后患儿5a 生存率＞90%，移植肾5a 存活率＞80%［42］。

3 结语与展望

有大样本研究发现，遗传性或先天性肾小球疾病可占儿童肾疾病的2.94%，在儿童期，应高度重视遗传性或先天性肾疾病。首先，必须重视遗传性肾疾病的筛查，其中最关键的是家族史的调查，此项工作在基层单位就能得到开展;另外应对肾病患者进行长期良好的随访，以便快速捕捉到家族中新发病例信息，从而对遗传性肾疾病的诊断起到良好的补充;再次，对于遗传性肾疾病的确诊，需要建立精确有效的手段，积极探索疾病的发病机理，寻找特异性的生物标志物，努力建立区域性的检测中心，使筛查出的遗传性肾疾病得到明确的诊断;最后，对于遗传性肾疾病的治疗，应避免长期使用激素和免疫抑制剂带来的副作用，需加大力度探索基因治疗的奥秘，开展新药的研发工作。现阶段，我国对于遗传性肾疾病的研究还未达国际领先水平。作为人口大国，科研及临床工作者可充分挖掘人类遗传资源，力争在不久的将来，在遗传性肾疾病领域取得重大的突破。

［1］ Morgan SH，Grünfeld JP.Inherited disorders of the kidney［Z］.Oxford，New York:Tokyo Oxford University Press，1998，105-611.

［2］ Alport AC.Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis［J］.Br Med J，1927，1(3454):504-506.

［3］ Williamson DA.Alport's syndrome of hereditary nephritis with deafness［J］.Lancet，1961，2(7216):1321-1323.

［4］ Miner JH，Baigent C，Flinter F，et al.The 2014 international workshop on alport syndrome［J］.Kidney Int，2014，86(4):679-684.

［5］ Khoshnoodi J，Pedchenko V，Hudson BG.Mammalian collagen IV［J］.Microsc Res Tech，2008，71(5):357-370.

［6］ Kashtan CE.Familial hematuria due to type IV collagen mutations:Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy［J］.Curr Opin Pediatr，2004，16(2):177-181.

［7］ Tsiakkis D，Pieri M，Koupepidou P，et al.Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome patients carrying missense mutations in the collagenous domain of COL4A5［J］.Clin Genet，2012，82(3):297-299.

［8］ Hudson BG，Tryggvason K，Sundaramoorthy M，et al.Alport's syndrome，Goodpasture's syndrome，and type IV collagen［J］.N Engl J Med，2003，348(25):2543-2556.

［9］ Kruegel J，Rubel D，Gross O.Alport syndrome--insights from basic and clinical research［J］.Nat Rev Nephrol，2013，9(3):170-178.

［10］ Heidet L，Gubler MC.The renal lesions of Alport syndrome［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20(6):1210-1215.

［11］ 何 旭，刘光陵，夏正坤，等.儿童Alport 综合征30 例肾脏和皮肤Ⅳ胶原分布特点［J］.临床儿科杂志，2009，27(4):330-333.

［12］ 姚小丹，陈惠萍.女性Alport 综合征［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2011，20(5):470-474.

［13］ 张宏文，丁 洁.X 连锁Alport 综合征女性患者临床表型差异的可能机制［J］.临床儿科杂志，2011，29(2):189-191.

［14］ Flinter F.Alport's syndrome.A clinical and genetic study［J］.Contrib Nephrol，1990，80:9-16.

［15］ Gregory MC，Terreros DA，Barker DF，et al.Alport syndrome--clinical phenotypes，incidence，and pathology［J］.Contrib Nephrol，1996，117:1-28.

［16］ 丁 洁.Alport 综合征的诊断［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2010，19(4):344-345.

［17］ 都 娟，黄建萍，赵晓艳，等.儿童Alport 综合征COL4A5基因4 种新突变分析［J］.中国循证儿科杂志，2013，8(1):27-30.

［18］ Gross O，Beirowski B，Koepke ML，et al.Preemptive ramipril therapy delays renal failure and reduces renal fibrosis in COL4A3-knockout mice with Alport syndrome［J］.Kidney Int，2003，63(2):438-446.

［19］ Callis L，Vila A，Carrera M，et al.Long-term effects of cyclosporine A in Alport's syndrome［J］.Kidney Int，1999，55(3):1051-1056.

［20］ Massella L，Muda AO，Legato A，et al.Cyclosporine A treatment in patients with Alport syndrome:a single-center experience［J］.Pediatr Nephrol，2010，25(7):1269-1275.

［21］ Charbit M，Gubler MC，Dechaux M，et al.Cyclosporin therapy in patients with Alport syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2007，22(1):57-63.

［22］ Pieri M，Stefanou C，Zaravinos A，et al.Evidence for activation of the unfolded protein response in collagen IV nephropathies［J］.J Am Soc Nephrol，2014，25(2):260-275.

［23］ Katayama K，Nomura S，Tryggvason K，et al.Searching for a treatment for Alport syndrome using mouse models［J］.World J Nephrol，2014，3(4):230-236.

［24］ Koepke ML，Weber M，Schulze-Lohoff E，et al.Nephroprotective effect of the HMG-CoA-reductase inhibitor cerivastatin in a mouse model of progressive renal fibrosis in Alport syndrome［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22(4):1062-1069.

［25］ Ryu M，Mulay SR，Miosge N，et al.Tumour necrosis factor-alpha drives Alport glomerulosclerosis in mice by promoting podocyte apoptosis［J］.J Pathol，2012，226(1):120-131.

［26］ Byrne MC，Budisavljevic MN，Fan Z，et al.Renal transplant in patients with Alport syndrome［J］.Am J Kidney Dis，2002，39(4):769-775.

［27］ 季曙明，谢轲楠，陈劲松，等.采用移植肾活检评估不同剂量吗替麦考酚酯对移植肾存活的影响［J］.医学研究生学报，2014，27(5):491-496.

［28］ Caridi G，Trivelli A，Sanna-Cherchi S，et al.Familial forms of nephrotic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2010，25(2):241-252.

［29］ Kestila M，Lenkkeri U，Mannikko M，et al.Positionally cloned gene for a novel glomerular protein--nephrin--is mutated in congenital nephrotic syndrome［J］.Mol Cell，1998，1(4):575-582.

［30］ Hinkes BG，Mucha B，Vlangos CN，et al.Nephrotic syndrome in the first year of life:two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes(NPHS1，NPHS2，WT1，and LAMB2)［J］.Pediatrics，2007，119(4):e907-e919.

［31］ Lin HC，Lin SK，Wen MC，et al.Denys-Drash syndrome［J］.J Formos Med Assoc，2004，103(1):71-74.

［32］ Zenker M，Tralau T，Lennert T，et al.Congenital nephrosis，mesangial sclerosis，and distinct eye abnormalities with microcoria:an autosomal recessive syndrome［J］.Am J Med Genet A，2004，130A(2):138-145.

［33］ van De Voorde R，Witte D，Kogan J，et al.Pierson syndrome:a novel cause of congenital nephrotic syndrome［J］.Pediatrics，2006，118(2):e501-e505.

［34］ Choi HJ，Lee BH，Kang JH，et al.Variable phenotype of Pierson syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2008，23(6):995-1000.

［35］ Lemley KV.Kidney disease in nail-patella syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(12):2345-2354.

［36］ Sood P，Rojas MC，Talor Z.Renal involvement in nail-patella syndrome:report of three cases［J］.Int Urol Nephrol，2010，42(2):499-502.

［37］ Schiffmann R，Warnock DG，Banikazemi M，et al.Fabry disease:progression of nephropathy，and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(7):2102-2111.

［38］ Berkovic SF，Dibbens LM，Oshlack A，et al.Array-based gene discovery with three unrelated subjects shows SCARB2/LIMP-2 deficiency causes myoclonus epilepsy and glomerulosclerosis［J］.Am J Hum Genet，2008，82(3):673-684.

［39］ Qiu H，Yu Z.The strategies of genetic diagnosis for hereditary nephrotic syndrome［J］.Zhonghua Er Ke Za Zhi，2014，52(8):636-640.

［40］ 张凯悦，季大玺.当代急性肾损伤诊断标准的沿革［J］.医学研究生学报，2013，26(1):98-102.

［41］ Jalanko H.Congenital nephrotic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(11):2121-2128.

［42］ Morita K，Iwami D，Hotta K，et al.Pediatric kidney transplantation is safe and available for patients with urological anomalies as well as those with primary renal diseases［J］.Pediatr Transplant，2009，13(2):200-205.