李汉君，曾慧娟综述，王少华审校

0 引 言

Sox 基因家族编码了一组进化上非常保守、结构上与SRY(Y 染色体性别决定区)高度相关的转录因子，调控早期胚胎发育、神经分化、性别导向、细胞生长等重要生命事件。目前，国际上已发现并命名了20 余个Sox 家族成员，Sox-2 属于Sox 基因家族B 组B1 亚组，定位于3q36.3-27，为单外显子结构，编码表达317 个氨基酸残基构成的蛋白Sox-2，对于未分化的胚胎干细胞的早期发育和维持十分关键。Sox-2 是最初被用于从成纤维细胞获得诱导型多能干细胞的关键转录因子之一，并且Sox-2 基因的过表达或基因扩增与多种癌症发展有关［1］

1 Sox-2 调节组织发育

Sox-2 在维持胚胎干细胞的自我更新与多向分化中有十分重要的作用，同源重组产生的转基因Sox-2 缺失的纯合子胚胎着床后不久就会死亡，无法正常发育。在小鼠胚胎发育中，Sox-2 基因表现出多样的动态表达模式;因此，Sox-2 可以作为早期胚胎多能性谱系的一个标志物。此外，Sox-2 是脊椎动物中特异性编码神经系统发育的重要基因之一。近年来，随着越来越多关于Sox-2 在肿瘤发生发展中的作用研究的进行以及癌症干细胞(cancer stem cells，CSCs)理论的提出，Drissens 等［2］认为，Sox-2是调节肿瘤及胚胎干细胞参与各项生物学过程中的共同的干性基因，广泛调节组织细胞及肿瘤细胞的生物学行为。

2 Sox-2 基因表达的调控

Sox-2 基因的表达及其蛋白产物的活性在转录、翻译和翻译后等多个水平受到其他分子的调节［3］。Liu 等［1］发现在转录水平，染色质的不稳定性、可以导致基因扩增的外源性刺激等均可影响Sox-2 基因的转录。Xu 等［4］发现在翻译水平，Sox-2 的表达主要受到miRNA-145、miRNA-126、miRNA-9*等的调控，miRNA-145 通过直接抑制转录因子OCT-4、Sox-2、KLF4 抑制人类胚胎干细胞的自我更新和多能性基因的表达;miRNA-145 的启动子受到OCT-4 的抑制，在miRNA-145 与调节胚胎干细胞的干性基因之间存在一个双重负反馈调节环。而Jeon 等［5］发现miRNA-126与miRNA-9*通过靶向结合在Sox-2 的mRNA 的3'非翻译端抑制Sox-2 的mRNA 的翻译。除了上述的转录和翻译水平的调节外，Sox-2 的表达及其蛋白的转录活性还受到各种在翻译后水平调节的影响。拥有317 个氨基酸的Sox-2 蛋白的很多位点都可以被磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化和类泛素化等作用调节［6］。已有研究报道了Sox-2 蛋白多个位点的在翻译后水平的修饰，如247 号赖氨酸位点的类泛素化破坏Sox-2 与DNA 结合的活性，从而抑制其转录活性［6］;47 号赖氨酸被乙酰化后可进一步导致Sox-2的泛素化和蛋白酶体的降解［7］;蛋白激酶B 可磷酸化Sox-2 蛋白118 号苏氨酸，从而提高了稳定性，增强其转录活性［8］。

3 Sox-2 在信号转导通路中的作用

3.1 信号通路中Sox-2 的上游通路及调控 在复杂信号通路网络中，Sox-2 的表达及活性受到其上游信号分子的调节。Kenjiro 等［9］的研究中，在不表达成纤维细胞生长因子4 的滋养层干细胞中持续表达Sox-2 可以使细胞恢复自我更新的能力，从而证明Sox-2 是重要的FGF 信号的下游分子。Sandeep等［10］在应用非小细胞肺癌侧群细胞(side-population cells，SP)进行研究时发现，该类细胞具备癌症干细胞的特征如自我更新、增殖与生长，而EGFRSrc-Akt 信号通路在其干细胞性的维持中发挥着重要的作用，进一步研究发现，在SP 细胞中，抑制EGFR-Src-Akt 信号通路后，Sox-2 表达也被抑制，同时发现SP 细胞的自我更新能力明显下降，因此得出结论，在非小细胞肺癌中EGFR-Src-Akt 作用于Sox-2，从而维持SP 细胞的干细胞性。此外，Asonuma等［11］还发现在幽门螺杆螺感染的人类胃上皮细胞中，Sox-2 的表达受到IL-4 及STAT6 的调节。

3.2 信号通路中Sox-2 的下游通路及调控 在受到上游分子调控的同时，Sox-2 在干细胞及肿瘤发生发展中调控着大量下游分子的表达及活性，才能在复杂信号网络中发挥其重要作用。Fang 等［12］利用染色体免疫共沉淀测序分析大肠癌SW60 细胞中敲除Sox-2 后表达谱系的变化，结果显示，敲除Sox-2后，1715 个基因表达下调，2109 个基因表达上调。进一步用基因分析发现其下游分子包含于较多重要的信号通路中，包括骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信号通路、细胞表面受体结合信号转导通路、视黄酸反应等。Sox-2 调节BMP 信号通路中的9 个基因包括SMAD5、SMAD6、SMAD7、BMP2、BMP7、ACVR1、PCSK6、SMURF1 和BMPR2，调节的细胞表面受体包括TGFB2、IGF1R、STAT3。Sox-2 的表达和活性受到表皮生长因子受体的调节，由此提示，Sox-2 与EGFR 之间存在一个负反馈调节环，进一步调节干细胞的自我更新过程。此外，Chen 等［13］用siRNA 使A549 细胞中Sox-2 沉默，结果显示一些信号通路网络的关键蛋白如跨膜受体蛋白3(Neurogenic locus notch homolog protein 3，NOTCH3)和Wnt 蛋白家族7B(wingless-type MMTV integration site family，member 7B，WNT7B)显著降低，提示NOTCH 和WNT7B 信号为Sox-2 的下游通路。此外，mRNA 转录组测序技术分析发现Sox-2的下游分子还包括KLF4、EGFR、BCL010、JUN、YAP1和JAK1 等原癌基因［13］。Lin 等［14］在前列腺癌的研究中发现Cyclin E、p27 等也受到Sox-2 的调节。另外，还有其他相关研究指出，Sox-2 的下游分子还有Cyclin D1、Nanog、Orai1、TGF-β 等［15］。

3.3 Sox-2 与其他蛋白的相互作用 在复杂信号转导通路网络中，Sox-2 不仅通过直接结合在DNA靶点，调节相关基因的表达，还与其他蛋白形成复合物，影响细胞的DNA 加工、染色质装配、RNA 加工等活动［16］。在某些研究中，应用多为蛋白质鉴定技术技术，鉴别出很多在生物学过程中与Sox-2 相互作用的蛋白，并且发现多种蛋白可以在不同位点同时与Sox-2 形成复合物。Sox-2 与其他蛋白形成的复合物也在信号转导通路网络的调节中发挥着重要作用，如Sox-2 与Oct-3 的蛋白复合物可以结合在FGF-4 基因增强子的相邻区域，协同增强FGF-4的表达［17］。此外，在人类综合征的研究领域发现，引起诸如Alagille、Pallister-Hall、Feingold 等综合征的基因受到Sox-2 蛋白与Chd7 蛋白形成的复合物的调节［18］。另一项关于胶质瘤的研究中的结果提示，Sox-2 在胶质瘤细胞中可与多种蛋白发生相互作用包括核糖核蛋白家族、DNA 修复蛋白以及DNA解旋酶等［19］。在各种研究发现大量与Sox-2 相互作用的蛋白的同时，缺少一个共同的，出现在各个生命过程中的关键节点蛋白。因此，关于Sox-2 与蛋白之间的相互作用的关系，还有待进一步的探索研究。

4 Sox-2 与肿瘤的关系

近年来有研究发现，Sox-2 与多种肿瘤的发生发展相关，通过促进癌基因信号通路和维持癌症干细胞而控制肿瘤细胞的生物学行为。有研究将Sox-2被定义为原癌基因，从而使Sox-2 与肿瘤诊断、治疗策略及治疗耐药的关系等成为研究热点［20］。

4.1 Sox-2 基因的扩增与肿瘤的关系 一些研究表明，在小细胞肺癌、恶性胶质瘤、食管鳞状细胞癌中，存在位于3q26.33 的基因扩增峰，而Sox-2 正是定位于此，同时研究结果表明，该位点的基因扩增对于肺癌及食管癌细胞的增殖和锚定非依赖性生长是必须的［20］。

4.2 Sox-2 参与癌症细胞的生物学过程

4.2.1 Sox-2 与细胞增殖 在Herreros 等［21］的研究中，敲除Sox-2 后，胰腺癌细胞的增殖受到了明显的抑制，而在Sox-2 过表达的细胞中细胞周期蛋白3的转录被诱导从而使细胞周期顺利进入S 期，从而推动了细胞增殖周期的进展。最近，这一现象也在Hutz 等［22］的针对于胃癌细胞的研究中得到了相似的结果。在Fang 等［23］的研究中，在肺鳞状细胞癌中，沉默Sox-2 后，其下游BMP4 上调，从而抑制了细胞增殖。然而关于Sox-2 促进细胞增殖的作用在直肠癌、胃癌等一些肿瘤的研究中仍然存在争议［22］。

4.2.2 Sox-2 与凋亡 Jia 等［24］的研究发现，在前列腺癌中，Sox-2 过表达可以通过抑制钙释放激活钙通道调节分子1 的表达，从而抑制钙池操纵性钙内流最终减少了细胞凋亡的发生。同时，Chen 等［25］发现，在非小细胞肺癌细胞中，Sox-2 沉默诱导了凋亡的发生。另外，在Hutz［22］的研究中，还进一步应用caspase3/7 分析深入探究了胃癌细胞AZ-521 的凋亡情况，结果显示，48 h 后，Sox-2 抑制的细胞60%出现凋亡，而对照组则只有20%～40%的凋亡率。这些研究都证实，Sox-2 在肿瘤细胞逃脱凋亡程序中发挥作用，从而直接促进了肿瘤的生长和进展。

4.2.3 Sox-2 与细胞侵袭、迁移和转移 Girouard等［26］的研究中，黑色素瘤细胞A2058 在Sox-2 沉默后，侵袭性显著降低，同时还发现该侵袭性的降低与Sox-2 沉默导致MMP-3 表达下调有直接的关系。另一个研究在直肠癌细胞中也发现了同样的现象，但在直肠癌中，与Sox-2 密切相关的是MMP-2［27］。此外，在胶质细胞瘤中，沉默Sox-2 导致胶质瘤细胞侵袭转移的能力显著下降，而使本来不表达Sox-2 的胶质瘤细胞株高表达Sox-2 后则发现了其侵袭转移细胞率显著提高［28］。Wu 等［29］发现用siRNA 使Sox-2 沉默后，显著增加了乳腺癌细胞株MCF7 和ZR751 的侵袭性。在该研究中乳腺细胞被分为RR和RU，而Sox-2 抑制肿瘤细胞侵袭性的现象仅出现在RU 细胞中。另有一些胃肠道肿瘤中的相关报道，也发现在不同种类肿瘤中，Sox-2 通过调控不同的下游分子，抑制肿瘤的侵袭转移［30］。Sox-2 在不同肿瘤细胞增殖的不同作用可能是由于其在肿瘤细胞中所参与的信号通路不同从而导致了细胞的生物学行为的差异，这些不同结果的研究也从另一个角度证实了Sox-2 影响肿瘤发生发展的复杂性，需要进一步探究Sox-2 在特定类型肿瘤中的作用及其分子机制。

4.2.4 Sox-2 与CSCs CSCs 也称为肿瘤起始细胞或癌症干细胞样细胞，在肿瘤的发生发展与侵袭转移中发挥着重要的作用。癌症干细胞具有类似于胚胎干细胞的特性，如无限增殖、自我更新、侵袭性以及多向分化潜能等。因此，维持胚胎干细胞干细胞性的Sox-2 在CSCs 生物学过程中所发挥的作用受到了越来越多的关注。2014 年，Vanner 等［31］和Boumahdi等［32］研究指出，Sox-2 阳性CSCs 是肿瘤生长、增殖及分化成为不同癌症类型的基础，同时Sox-2 也与肿瘤治疗耐药密切相关。

Sussman 等［33］研究发现，泛素特异性蛋白酶22对于干细胞分化至关重要，而进一步研究发现，Sox-2启动子受到USP22 的抑制，证明Sox-2 表达的抑制对于细胞分化是必须的。此外，有大量研究证实Sox-2 在CSCs 的自我更新能力的维持中也起到重要作用。在胃癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肺癌等不同类型肿瘤中均发现，在Sox-2沉默后，肿瘤细胞克隆形成明显减少且凋亡明显增加［34］。同时，还发现在CSCs 自我更新的调节中，EGFR 信号通路是可能位于Sox-2 的上游的重要信号通路，但是具体的分子机制，还有待进一步研究［10］。而Santini 等［34］的研究中，在黑色素瘤中，Sox-2 受到HH-GLI 信号通路的调节，转录因子GLI1 及GLI2 与Sox-2 的启动子区域结合，从而调节黑色素瘤的癌症干细胞的自我更新。

5 Sox-2 的临床价值

Sox-2 在不同的肿瘤中参与多种信号通路调节，发挥不同的作用，因此对于不同肿瘤的生长、增殖、侵袭与转移的影响各不相同，最终表现为不同的临床结局。目前的研究主要集中于其与临床结局的关系以及Sox-2 在治疗耐药中的影响，也逐渐有一些关于治疗药物分子靶点选择的研究相继出现。

5.1 Sox-2 与临床预后相关 Sox-2 对不同肿瘤作用的分子机制不尽相同，且细胞学水平研究并不能完全等同于临床预后，大量Sox-2 与临床预后的关系的结果也存在很大差异。Lengerke 等［35］检测对95 个绝经后原发性乳腺癌患者的病理标本，对比结果显示:28%的浸润性乳腺癌及44%的导管原位癌中有Sox-2 的表达。进一步将Sox-2 的表达进行量化分级，结果表明，有淋巴结阳性的标本中，Sox-2 的表达量高于阴性者，Sox-2 的高表达与肿瘤的大小及淋巴结的阳性率呈正比。Forghanifard 等［36］发现Sox-2 高表达与肿瘤浸润深度及侵袭转移相关，同时与生存率降低相关。Lu 等［37］用免疫组化法检测Sox-2 在肺肿瘤中的表达，结果发现，91%的鳞癌和21%的腺癌中有Sox-2 的高度弥漫性表达。然而，在其他很多针对于肺癌患者临床预后的研究中却发现，Sox-2 高表达的患者生存率更高且具有更好的临床结论［38］。这些不同的结论也说明Sox-2 在不同肿瘤中角色不同，但其深层的分子机制还需继续探究。

5.2 Sox-2 与治疗耐药性相关 一方面，Sox-2 与某些肿瘤治疗耐药相关，有研究发现发现Sox-2 与乳腺癌他莫昔芬的原发性耐药相关［39－40］，而Bareiss等［41］的研究也表明Sox-2 在卵巢癌针对的CSCs 治疗耐药中发挥重要作用。另一方面，基于Sox-2 参与多重细胞信号通路的事实，关注于Sox-2，可能发现某些靶向治疗耐药后的新靶点。在肺癌中，Dogan等［42］也有相似发现，在Sox-2 沉默后，肺癌细胞对于埃罗替尼的敏感性增加，同时，PI3K/AKT 抑制剂治疗后，Sox-2 的表达降低;这一结果提示对于EGFR突变的肿瘤，Sox-2 可以作为一个新的治疗靶点。

6 结 语

Sox-2 作为维持干细胞性的重要转录因子，参与复杂的细胞信号转导通路网络，通过与其上游、下游分子之间的信号转导以及与一些蛋白之间的相互作用在细胞的生物学过程中发挥作用。Sox-2 本身又受到各种因素在转录、翻译及翻译后水平的调节，最终成为有活性的Sox-2 蛋白。它在肿瘤中的作用也越来越受到关注，不论是在肿瘤发生、生长、增殖、侵袭及转移中的作用还是与临床结局的关系都存在很多亟待解决的问题及争议，需要进行大量的研究进一步探索。随着Sox-2 影响肿瘤生物学行为的深层机制的揭示，Sox-2 及其在转导通路网络中的上游、下游分子及与Sox-2 相互作用的蛋白都有望成为癌症治疗中的新靶点，为肿瘤的治疗带来里程碑式的进步。

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