王 景 宣 磊 董振华

原发性干燥综合征(primary Sjogren's syndrome，pSS)是以侵犯外分泌腺为主的一种慢性淋巴细胞浸润性自身免疫病。除外分泌腺受损外，pSS 合并系统损害者高达91.4%，其中血液系统受损日益受到关注［1］。既往文献报道pSS 血液系统受累发生率为10% ～24%，近期李娅等［2］对2009 年1 月～2011 年11 月于中国16 家临床中心诊治的595 例pSS 患者调查，血液系统受累率达35.1%，其中青年起病者血液系统受累率更高。pSS 合并血液系统损害者多无明显不适症状，主要表现为单系或多系血细胞减少，此外也有并发恶性淋巴瘤、纯红细胞再生障碍、多发性骨髓瘤等的文献报道。Ramos-Casals 等［3］使用欧洲风湿病联盟(EULAR)制定的SS 病情评估指数(ESSDAI)对921 例pSS 患者系统受累进行队列研究，平均随访时间75 个月，结果表明血细胞减少、低补体血症和冷球蛋白血症与病情活动具有显著的相关性。可见判断血细胞是否减少有助于临床病情评估。

一、贫 血

多数文献报道，在pSS 血液系统损害中以贫血最为常见，且以轻、中度贫血居多。Zhou 等［4］研究发现，pSS 患者继发贫血的发生率为34.1%，其中慢性病贫血(ACD)占69%，自身免疫性溶血性贫血(AIHA)占18%，缺铁性贫血(IDA)占9%。章赛芜等［5］分析28 例pSS 并发贫血患者的临床资料，发现贫血占所有住院pSS 患者的44%，其中ACD 64%，IDA 10%，AIHA 10%，巨幼红细胞性贫血(MA)7%，再生障碍性贫血(AA)7%。青玉凤等［6］分析49 例pSS 患者的临床及外周血和骨髓检查资料，贫血者15例、占31%，进一步经铁染色及溶血全套等检查发现，其中80%为铁代谢紊乱所致的轻中度ACD，13%为重度贫血且为AIHA，7%为IDA。此外，国外罕有pSS 并发Coombs 阴性溶血性贫血和纯红细胞再生障碍性贫血的报道［7］。

关于贫血的机制，既往大量研究显示pSS 患者体内有多种自身抗体，贫血与抗体介导的细胞破坏有关。如Hara 等［8］研究发现抗红细胞生成素抗体对骨髓红细胞生成起抑制作用。Shinoda 等［9］报道抗红细胞抗体可影响有核红细胞的增殖分化。青玉凤等［6］研究认为pSS 贫血还与铁代谢紊乱导致的骨髓红系造血细胞功能异常、红系祖细胞进一步分化受抑制有关。

二、白细胞计数减少

约1/3 的pSS 患者可见白细胞计数减少，同时可伴有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞增多。少部分白细胞计数减少为重度。Baldini 等［10］对1115 例pSS 患者资料进行回顾性分析，其中重度白细胞计数减少者占14%。白细胞计数减少的原因多认为与抗SSA 抗体、抗SSB 抗体等自身抗体的产生有关。程永静等［11］分析了97 例pSS 患者的临床资料，白细胞减少者47 例(占48.5%)，其抗SSA 抗体阳性率高于无血液系统受损组，因而推测抗SSA 抗体可能与pSS 血液系统损害、尤其是白细胞减少相关。同时进一步研究认为pSS 患者的骨髓造血功能无明显异常，白细胞计数减少主要是由于抗体破坏以及向外周池的转移减少引起的［12］。

部分pSS 患者以粒细胞缺乏为首发表现，目前其机制尚不清楚［13］。Brito -Zerón 等［14］通过对300 例pSS 患者的研究发现，自身免疫性粒细胞减少占30%，其原因与抗SSA、SSB 抗体阳性和低补体血症有关，并指出鉴于pSS 合并粒细胞减少的高发生率，以及粒细胞减少可致严重感染发生等临床意义，临床中应予以高度重视。同时此研究还通过18年的随访观察，发现粒细胞缺乏和肿瘤形成有关，部分pSS 合并粒细胞减少者会发展成大颗粒T 细胞淋巴瘤。

三、血小板计数减少

国外报道pSS 合并血小板计数减少的发生率为5% ～15%，其发病机制多以自身免疫占主导作用。既往研究表明，pSS 血小板计数减少者的血浆中存在自身抗体，且阳性率高于血小板计数正常的pSS 患者，推测抗血小板自身抗体在pSS 患者血小板计数减少的发病过程中发挥一定作用。抗血小板抗体是致使血小板破坏的重要抗体，它还可以直接和骨髓巨核细胞结合，影响其生长成熟，导致巨核细胞成熟和血小板生成障碍。在青玉凤等［6］的研究中，10 例pSS血小板减少患者，骨髓检查有7 例表现为巨核细胞成熟障碍，提示pSS 患者血小板的减少不仅与单核-吞噬系统的破坏有关，还与巨核细胞功能异常相关。吴侗等［15］在分析pSS 患者抗血小板生成素(TPO)受体(cmpl)抗体与血小板减少的相关性研究中，发现pSS伴有血小板计数减少患者血清抗c-mpl 抗体阳性率明显高于无血小板计数减少的pSS 患者、抗磷脂综合征患者、无血小板计数减少的系统性红斑狼疮患者以及健康志愿者，且pSS 患者抗c -mpl 抗体与抗SSA抗体具有相关性，与ESR、IgG、IgA 水平呈线性正相关，与血小板计数呈负相关，与骨髓增生分化无相关性，而与巨核细胞成熟障碍、骨髓血小板生成减少相关。因而推断抗c-mpl 抗体可能与pSS 血小板计数减少相关，骨髓巨核细胞成熟障碍、血小板产量减少可能是抗c-mpl 抗体致病作用途径。此外，还有研究认为pSS 患者脾大和抗SSB 阳性也可能是导致血小板计数减少的因素。

四、淋巴增殖性疾病

pSS 以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺体损伤为特征，部分患者浸润的淋巴细胞会出现持续性的增殖失调状态，最终发展为恶性淋巴瘤(ML)。ML 主要为B 细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，近年亦有个别T细胞淋巴瘤的报道［16～18］。由于各研究所依据的诊断标准不同，样本量和随诊时间不同等诸多因素，造成ML 的发生率文献报道不一。王立等［19］对1980 年1月～2010 年8 月北京协和医院的4502 例pSS 患者进行回顾性分析，合并ML 的发生率仅为0.38%。杨敏等［20］对628 例pSS 患者进行了长达12 年的随访研究，其中有16 例并发NHL、发生率为2. 55%。而Baimpa 等报道pSS 的ML 发生率为7.5%。Baldini等［10］报道pSS 的NHL 发生率为4.5%。可见中国pSS 合并ML 的发生率低于国外。

文献报道，pSS 患者伴有腮腺肿大、淋巴结肿大、白细胞降低等临床表现更易进展为淋巴瘤［19］。Pollard 等对329 例SS 患者进行12 年的随访，发现免疫活动性高的35 例患者发生了腮腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。Nishishinya 等［21］从900 项研究中入选18 项研究，对这些研究提供的超过15000 名患者的临床数据进行荟萃分析，发现淋巴结肿大、腮腺肿大、紫癜、血清C4 水平降低、冷球蛋白血症是非霍奇金淋巴瘤和淋巴组织增生性疾病最重要的预测因素。其中有些研究指出，脾大、血清C3 水平降低、淋巴细胞和中性粒细胞减少是影响预后的重要因素。在pSS 患病人群中确定相关和可靠的预测因素，有助于临床中对高风险患者的甄别，并对其病情进行密切监测。pSS合并ML 的机制尚不清楚，据推测淋巴细胞浸润至淋巴瘤是一个多阶段的过程:首先淋巴细胞多克隆增殖发展为单克隆增殖，进而发展为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，最终成为高度恶性淋巴瘤。

五、其他血液系统恶性肿瘤

其他血液系统恶性肿瘤均较罕见，如pSS 并发多发性骨髓瘤，陈苗等［22］曾报道了3 例，Tazi 等曾报道了1 例。骨髓增生异常综合征、白血病在SS 中鲜有报道。原发性结性浆细胞瘤也曾有个例报道。

我国大多数的pSS 患者合并有腺体外的系统性损害，由于pSS 血白细胞减少引起的继发呼吸道、泌尿道感染与血小板减少所致的出血病例在增多，重症者可导致危及生命，可见pSS 血液系统损害已不容忽视。目前多数研究者认为pSS 的血液系统受累与免疫因素介导的血细胞破坏有关。在临床中发现pSS血液系统损害可能发展为某系或全系血细胞的严重减少而掩盖干燥综合征的症状从而延误pSS 的诊断和治疗，因此应随时监测pSS 患者的血常规和免疫指标以有助于对患者病程的监控与治疗。同时，鉴于原发性干燥综合征患者较一般人群患淋巴瘤和淋巴组织增生性疾病风险明显增加，有必要密切随诊观察病情，当患者出现腮腺、脾脏、淋巴结的持续肿大、肺部浸润表现等症状时，应及时进行化验检查，需警惕其演变为淋巴瘤的可能。

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