郭凯锋 陈海冰 贾伟平

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)或糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是指由糖尿病引起的慢性肾脏疾病，糖尿病肾病影响了约1/3 的1 型或2 型糖尿病患者，其发生率逐年增加，并已成为大部分西方国家终末期肾脏疾病(ESRD)的最主要病因。由糖尿病引起的慢性肾脏疾病的患病情况亦存在种族、地域差异。了解糖尿病并慢性肾脏疾病的患病情况及危险因素有助于有效防治其发生和发展、改善患者预后。

一、糖尿病并慢性肾脏疾病患病情况

2007 年美国肾脏病基金会建议，将由糖尿病导致的慢性肾脏疾病命名为糖尿病肾脏疾病(DKD)，以取代目前使用的“糖尿病肾病”(DN)。糖尿病肾病的最主要特征是蛋白尿的渐进性增加以及肾功能的不断下降，最终导致终末期肾病(ESRD)的发生。近年来，有关在糖尿病人群中慢性肾脏病(CKD)的发生率进行了广泛的研究。

1.糖尿病肾脏疾病中白蛋白尿的发生率:(1)欧洲地区有较多研究报道:在西班牙，Lou Arnal 等［1］研究指出，34.5%的2 型糖尿病患者伴有CKD 的一些阶段，16.1%的2 型糖尿病患者有蛋白尿(14.3%微量白蛋白尿及1.8%大量白蛋白尿)，并且9.4%的eGFR≥60ml/(min·1. 73m2)的患者伴有蛋白尿。PERCEDIME2 研究指出，2 型糖尿病患者伴有CKD时，18% 的 患 者eGFR ＜60ml/(min ·1. 73m2)，15.4%有蛋白尿(13%微量白蛋白尿及2.4%大量白蛋白尿)，在eGFR ＞60ml/(min·1.73m2)的患者，9.9%有蛋白尿［2］。在荷兰，Van der Meer 等［3］研究发现，27.6%的2 型糖尿病患者有CKD 和13.6%有蛋白尿。Penno 等［4］研究发现，根据eGFR ＜60ml/(min·1.73m2)来确定的肾功能不全患者，56.6%为正常白蛋白尿，30.8%为微量白蛋白尿，12.6%为大量白蛋白尿。(2)美国:Plantinga 等［5］发现，32.9%美国人患有CKD，19.4%的患者有蛋白尿。美国肾脏数据系统发布的2009 年年度报告指出，CKD 在2型糖尿病中的发生率按不同的分期分别为:Ⅰ期8.9%，Ⅱ期12.8%，Ⅲ期19.4%，Ⅳ期和Ⅴ期共为2.7%。1 型糖尿病发展为CKD 的风险为25%［6］。(3)亚洲地区:在日本，Ohta 等［7］研究发现，46%的2型糖尿病患者有CKD，36.1%的2 型糖尿病患者有蛋白尿，25.2% 的 这 些 患 者 GFR ＜60ml/(min ·1.73m2)。在泰国，Krairittichai 等［8］报道，在基层医疗咨询的2 型糖尿病患者，其蛋白尿发生率为37.2%(26%微量白蛋白尿和11.2%大量蛋白尿)。在中国上海，Jia 等［9］研究报道，29.6%的2 型糖尿病患者有CKD，26.2%有蛋白尿(22.8%有微量白蛋白尿，3.4%有大量白蛋白蛋白尿)。

通过不同地区的众多研究，不难发现糖尿病并慢性肾脏病的蛋白尿发生率较为严重，白蛋白尿的发生率约为10% ～40%，不同研究之间的蛋白尿发生率的不同可能是由于人群的差异、样本量及采用不同的方法学引起的。

2.糖尿病肾脏疾病中肾功能不全的发生率:在西班牙，Coll-de - Tuero 等［10］研究发现，在2642 例2型糖尿病患者(中位数病程为7 年)中，肾功能不全［GFR ＜60ml/(min·1.73m2)］的发生率为22.9%。Lou Arnal 等［1］研究发现，在3466 名2 型糖尿病患者中，肾功能不全的发生率为25.2%。在意大利，通过采用MDRD 研究方程，Pugliese 等［11］研究发现，肾功能不全的发生率为18.7%，CKD 为37.5%。在中国，李菁等［12］通过对1576 例2 型糖尿病住院患者(中位数病程为7 年)的研究，发现肾功能不全［GFR ＜60ml/(min·1.73m2)］的发生率为10.5%。男性和女性患者肾功能不全的发生率(10.8% vs 10.2%)比较，差异无统计学意义。随着年龄的增加，肾功能不全的发生率逐渐上升。伴高血压的糖尿病患者的肾功能不全的发生率高于正常血压组(15. 6% vs 4.9%);伴糖尿病视网膜病变患者的肾功能不全的发生率高于正常眼底组(15.9%vs 8.1%)。

糖尿病患者中肾功能不全的发生率已经得到了广泛的报道，而大部分的研究结果显示，肾功能不全的发生率为15% ～30%，不同的研究之间存在一定的差异，其原因可能是由于种族和人口的基本特征不同而引起的，如年龄、性别和BMI 等［13～15］。

3.糖尿病肾脏疾病中正常白蛋白尿并肾功能不全的发生率:MacIsaac 等通过对301 名2 型糖尿病患者的调查发现，在排除RAS 抑制剂的效应后(可影响尿白蛋白的排泄)，有23%的CKD 3 期及以上患者具有持续的正常白蛋白尿。UKPDS 研究中，中位随访15 年后，28%的2 型糖尿病患者进展为肾脏损伤，即eGFR≤60ml/(min·1.73m2)，在这些患者中，51%从未发生过微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，另外有16%的患者在出现eGFR 受损后才进展为白蛋白尿。在所有患者中，有33%的人在出现肾功能不全之前就已经伴有白蛋白尿。在瑞典，Afghahi 等［16］研究发现，在5 年的随访时间内，6% ～7%进展为正常蛋白尿的肾脏损伤，而只有1/3 已经出现肾衰竭的患者进展为白蛋白尿。

澳大利亚的一项2 型糖尿病患者管理研究表明，有55%的CKD 3 期或以上患者具有持续的正常白蛋白尿。以临床为基础的全球DEMAND 研究，纳入了11573 名2 型糖尿病成人患者，该研究调查了正常白蛋白尿肾功能异常的发生率，正常白蛋白尿的总的发生率51%，在CKD 3 ～5 期，正常白蛋白尿的发生率分别为41%、26%和29%［17］。意大利的RIACE 研究，纳入了2007 ～2008 年在公立医院就诊的15773名2 型糖尿病成年患者，研究发现总人群中56.6%的eGFR ＜60ml/(min·1.73m2)的患者为正常白蛋白尿［18］。在这个人群中，正常白蛋白尿的肾功能受损和白蛋白尿的肾功能受损的一般临床特征不同，正常白蛋白尿通路与视网膜病变、糖化血红蛋白(HbA1c)、高血压的关系较弱，但与女性、非吸烟者和心血管并发症显著相关。与进展为白蛋白尿通路的病人相比，这些患者往往具有较短的糖尿病病程，并且不太可能使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗。这两种通路与患者的年龄均具有类似的相关性。

总之，在2 型糖尿病的肾脏疾病中，正常白蛋白尿的肾功能受损已经成为了最常见的现象，最近的意大利RIACE 研究并不支持先前的猜想，即这种现象是由年龄相关的GFR 分期或因广泛使用的RAS 抑制剂引起的。这两种通路(白蛋白尿通路和正常白蛋尿通路)在进展为DKD 的过程中具有不同的心血管疾病相关风险。

二、糖尿病肾脏疾病的临床进展

1.蛋白尿的进展:从正常白蛋白尿进展到微量白蛋白尿，并发展到显性肾病的过程通常是缓慢的，一般需要5 年或更长的时间。微量白蛋白尿可预测临床蛋白尿的进展和2 型糖尿病患者肾功能的下降以及增加心血管疾病及其病死率。UKPDS 研究中的进展速度为:从不伴有蛋白尿的糖尿病初始诊断到发展为微量白蛋白尿为每年2%，从微量白蛋白尿到大量蛋白尿为每年2.8%，从微量白蛋白尿到血肌酐增加或者肾脏替代治疗为每年2.3%。在诊断时没有微量白蛋白尿的患者，大约可以有一段19 年的中位数时期不进展为肾病，而已经出现微量白蛋白尿者，进展为大量蛋白尿(或更糟)需要11 年。2 型糖尿病的微量蛋白尿患者很少会恢复到正常蛋白尿，微量白蛋白尿超过2 年以上者大约有21%可以恢复。相反，在1 型糖尿病患者，则高达50%的短期微量白蛋白尿患者可以恢复。因此，虽然微量白蛋白尿出现在蛋白尿和肾功能下降之前，并不是所有的微量白蛋白尿都会进展。挑战在于确定哪些微量白蛋白尿患者最有可能进展而哪些不会进展。在不伴有微量蛋白尿的情况下，GFR 也可能会下降［19］。

Vupputuri 等［20］研究观察了10290 例糖尿病伴有高血压患者，发现在基线时，43%具有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿，在随访结束后，发现有40%的正常蛋白尿患者进展为微量白蛋白尿，在平均5.5 年以上的时间后。UKPDS 研究发现，在6 年以上的时间里有11%的患者进展为微量白蛋白尿。由于年龄和病程是糖尿病肾病进展的重要危险因素，不同研究之间进展率的不同可能是由于这些因素引起的。

2.GFR 的进展:糖尿病肾病的进展过程以蛋白尿的不断增加、动脉血压的增高和GFR 的下降为主要特征。不同的研究中，GFR 的下降速度差异较大，平均约为2 ～20ml/(min·1.73m2)每年。在糖尿病肾病进展的不同时期，其GFR 的下降速度也不同。在糖尿病肾病早期阶段，肾功能损失速度是相对缓慢的［0.5 ～1.0ml/(min·1.73m2)每年］。但是，在显性肾病的晚期阶段，肾功能的下降速度加快［5 ～10ml/(min·1.73m2)每年］。因此，明显的肾功能不全通常在糖尿病肾病的晚期阶段才会被发现。值得注意的是，肾病进展的速度在不同的个体间也是有差异的，而GFR 的损失程度也并不总是很好地与肾活检发现的肾脏疾病的严重程度相关。但是，积极地控制血压和血糖，使用保护肾脏的药物可以减缓或阻止糖尿病肾病的进展。

三、糖尿病肾脏疾病形成和进展的风险因素

多种因素参与了糖尿病性慢性肾脏疾病的发生。初始的损伤机制主要涉及适应性的肾脏高滤过，进而导致有功能的肾单位长期的损伤。其他致病机制包括晚期糖基化终末产物(AGEs)、血管内皮生长因子(VEGF)、肾素原和肾素-血管紧张素系统、细胞因子、nephrin 表达及足细胞信号受损等。

众所周知，糖尿病肾脏疾病的两个主要危险因素是高血糖和高血压。然而，即使在长期的高血糖和高血压的情况下也只有大约40%的患者进展为DN。这一现象说明，DN 的形成有其特定的易感因素及易感群体。此外，家族性研究确定了遗传因素在1 型和2 型糖尿病患者人群中DN 形成过程中的重要作用。有证据表明，蛋白尿的进展中涉及的一些因素在肾小球滤过率的损失中也很常见，但它们也均有各自的独特影响因素。

1.高血糖:高血糖是微量白蛋白尿形成的一个重要风险因素，无论是1 型糖尿病还是2 型糖尿病。HbA1c 每下降1%，就会使得微血管终点事件减少37%。在微量和大量白蛋白尿存在的情况下，对代谢控制的作用还了解较少，即使一些研究表明高葡萄糖水平对GFR 可以产生有害的影响。此外，已经证实，胰腺移植可以逆转1 型糖尿病患者的肾功能损害。最近的大型临床试验也增强了对强化糖尿病治疗可以减少微血管并发症的认识。

2.高血压:动脉高血压是DN 形成的一个主要危险因素，并可能是最熟知的与DN 进展相关的危险因素。UKPDS 研究分析结果显示，收缩压每降低10mmHg，可以使微血管并发症的风险降低13%，而当收缩压＜120mmHg 时，微血管并发症的风险则降到最低。

3.吸烟:吸烟是DN 的一个危险因素，并可能促进其进展。尽管一些研究并未证实这些观察，但仍然强烈建议在DN 的任何阶段中均要戒烟，以期降低相关的心血管疾病和癌症的风险。

4.血脂异常:在2 型糖尿病，血清胆固醇升高是DN 形成的一个危险因素。1 型糖尿病患者，血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的增加与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相关。血清胆固醇增高，也似乎是伴有大量白蛋白尿的1 型糖尿病患者GFR损失的危险因素。

5.蛋白尿:蛋白尿本身可能会导致糖尿病肾病的进展。尿蛋白＞2g/24h 与终末期肾病的风险增大显著相关。尿白蛋白的泄漏增加，可能会诱发肾小球损伤，其机制可能是通过激活炎症级联反应。这也是DN 的治疗中减少尿白蛋白排泄的一个原因。而蛋白尿本身的形成也有其自身的危险因素。在2 型糖尿病患者，与蛋白尿的发生高度相关的危险因素有收缩压、血浆甘油三酯、年龄、男性、糖尿病病程、吸烟、肥胖和糖尿病视网膜病变的存在，另外，同样是肾功能损伤的情况下，正常蛋白尿的肾功能受损患者与蛋白尿的肾功能受损患者的一般概况也是不同的，前者的主要特征有女性比例更高，年龄偏大，肥胖发生率高，代谢控制较好，胰岛素使用较少，无吸烟史或吸烟较少，并有较低的大血管疾病发生率。肾功能受损反映了肾脏的滤过能力，而蛋白尿与肾脏疾病和全身血管炎症相关。

四、糖尿病肾脏疾病的预防和治疗

1.血糖控制:血糖控制较差与增加的糖尿病肾病风险和CKD 的快速进展显著相关。在确诊后，尽快建立最佳的血糖控制将有助于降低糖尿病肾病的风险。许多研究表明，高血糖与CKD 的发生和发展密切相关。ARIC 研究表明，CKD 的危险比伴随着糖化血红蛋白(HbA1c)的增加而增加:与HbA1c ＜6%相比，HbA1c 在6% ～7%，7% ～8%和＞8%的的风险比分别为1.37、2.49、3.67。此外，糖化血红蛋白每增加1%，相关的CKD 风险则高出31%。那些早期进展为蛋白尿或视网膜病变的患者，其CKD 的风险远高于没有蛋白尿和视网膜病变的患者。ADVANCE试验发现，通过强化血糖控制(目标HbA1c ≤6.5%)，可以使肾病的风险降低21%，与传统的治疗相比(平均HbA1c 为7. 3%)［21］。ACCORD 试验表明，强化治疗组可降低21%的微量白蛋白尿的风险，并且也能降低大量蛋白尿［22］。实际上，考虑到风险及效益，糖尿病和肾脏病专业学会推荐整体的HbA1c控制目标为7.0%，以期达到最佳的肾功能保护效应［23］。

2.血压控制:无论是否存在CKD，目前均主张对糖尿病患者的高血压进行治疗。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中，降低血压可以减少与糖尿病相关的死亡、脑卒中和微血管终点事件如视网膜病变的风险。在1 型糖尿病并肾脏病的患者，血管紧张素转换酶抑制剂可以降低死亡、透析或移植的风险。2 型糖尿病并肾脏病的患者，IDN 研究结果表明，血管紧张素受体阻滞剂的治疗可以使得血肌酐增加、肾衰竭和死亡的风险降低16% ～20%。在另外两个大型的随机对照试验中(EUCLID 研究和ADVANCE 研究)发现，使用血管紧张素转换酶抑制剂可以降低新发的微量白蛋白尿。

3.血糖联合血压控制:所有的CKD 患者都存在心血管(CV)事件风险，并应及时应对以减少这些风险。伴随着蛋白尿水平上升和eGFR 的下降，心血管事件的风险程度以及终末期肾病的发生也相应增加了，而蛋白尿和低eGFR 的组合则预示着更高的风险水平。强化血糖控制和优化血压可以减缓糖尿病肾损害的进展，减少心血管事件的发生。当强化血糖控制联合优化血压控制时，会对整体的临床预后带来额外的效益，包括肾脏事件，可以降低33%的新发和加重的肾病的风险。另外，还可以降低26%初发微量白蛋白尿的风险。

五、展 望

糖尿病肾脏疾病是糖尿病最重要的慢性并发症之一。糖尿病发生率和糖尿病人口老龄化的持续增加，导致DKD 的发生率也在逐渐增加，并逐渐成为ESRD 的最主要的病因。DKD 带来了巨大的社会经济负担，现在迫切需要采取紧急的措施来防止DKD的发病和进展。对于糖尿病肾病的研究涉及其病理生理学、肾病的进展过程、发生和进展的风险因素及针对各种致病机制采取的有效防治策略研究等，蛋白尿和肾功能的改变是其主要临床特征，肾功能的改变在糖尿病的早期阶段就可以出现，并且可不依赖于蛋白尿的进展，正常白蛋白尿的肾功能不全在糖尿病肾病中已经占据了很大的比例，主要的风险因素高血糖和高血压在本病的进展中依然扮演了重要的角色。而通过对糖尿病并慢性肾脏病的这些流行病学调查研究使我们更深入全面地了解了本病发生、发展规律，为早期的发现、预防和治疗本病提供了重要的临床依据。未来还需要进行广泛的多地区多中心研究来探讨DKD 的流行病学特征，以期能更好地防止本病的发生，延缓其进展并改善其预后。

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