曹大龙(综述)，刘黎明(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，安徽 蚌埠 233000)



RNA干扰技术在肿瘤基因治疗中的研究进展

曹大龙△(综述)，刘黎明※(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：RNA干扰(RNAi)技术是利用双链RNA，高效、特异性降解细胞内同源信使RNA，从而阻断特定基因表达，使细胞出现靶基因缺失的表型。与反义寡聚核苷酸技术相比，RNAi技术具有更高的特异性，是更有效的方法。目前，RNAi技术是肿瘤基因治疗领域的一个热点技术，它抑制癌基因表达及肿瘤血管生成，沉默细胞凋亡相关基因、肿瘤转移相关基因及肿瘤耐药相关基因，在肿瘤基因治疗领域显示出广阔的应用前景。

关键词:肿瘤；RNA干扰技术；小干扰RNA；治疗

肿瘤是多基因、多因素、多阶段疾病相互作用的结果。现在临床上对于恶性肿瘤所应用的方法，如放、化疗已经到达一个瓶颈阶段，效果没有突破性的进展，只能起到抑制肿瘤细胞的作用。并且，化疗药物的不良反应比较大，有些患者由于肿瘤影响，体质较差，免疫力非常弱，放、化疗的不良反应可能会让患者更受折磨。RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术对于内源性基因和外源性基因均有明显的沉默作用[1]，可以抑制肿瘤多个不同的基因，而且抑制作用互不影响，为多基因、多因素、多阶段疾病相互作用引起的肿瘤的治疗提供了可能。此外，RNAi引起的是转录后特异的基因沉默，导致与双链RNA序列同源的信使RNA(messenger RNA,mRNA)降解[2]，因而避免了对机体系统的不必要干扰，因此RNAi治疗肿瘤具有高度靶向性、特异性和安全性。RNAi技术作为基因沉默研究的有力工具，在基因治疗、制药及基因研究中发挥重要作用。现对RNAi技术在肿瘤基因治疗研究进展进行综述。

1RNAi抑制癌基因的表达

RNAi技术应用于治疗肿瘤，对癌基因过表达的肿瘤，通过癌基因敲除的方法，抑制癌基因的表达，从而达到治疗肿瘤的目的。目前的方法主要是关闭表达或使其产物失活。丝/苏氨酸蛋白激酶基因是丝/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，参与肿瘤的生长、分化、转移和生存。丝/苏氨酸蛋白激酶是一种致癌基因,在多种肿瘤中高表达[3]。丝/苏氨酸蛋白激酶被证实是肿瘤基因治疗的合适靶点。Zhang等[4]针对丝/苏氨酸蛋白激酶基因将一段小干扰RNA (small interfering RNA,siRNA)转染白血病患者的体外细胞，检测出AKT基因的mRNA和蛋白质水平表达显著下调。Slug基因在结直肠癌细胞中显著高表达，被证明是癌症基因治疗的理想靶点。Qian等[5]利用RNAi技术将人工合成的短发卡RNA(short hairpin RNA,shRNA)转染结直肠细胞HCT116细胞株，抑制Slug基因的表达，显著抑制癌细胞的生长、浸润。潜伏膜联蛋白2A在鼻咽癌发生、发展中发挥关键作用。在鼻咽癌细胞株和C666-1细胞株体外实验中，Ying等[6]利用RNAi技术，沉默潜伏膜联蛋白2A基因，抑制其表达。结果发现，肿瘤细胞阻滞在G0/G1期，促进肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞生长明显抑制[7]。因此，可以通过RNAi技术沉默癌基因，抑制肿瘤生长。

肺癌细胞株H1650群旁细胞高表达膜联蛋白A2和胚胎干细胞关键蛋白，对传统的化疗方法产生耐药。针对膜联蛋白A2，Andey等[7]设计shRNA转染H1650细胞，结果显示膜联蛋白A2基因的mRNA表达量显著降低，蛋白表达下降约92%。进一步在动物实验发现，转染shRNA的小鼠，肿瘤质量减少到以前的19%。

肺癌的组织和细胞系中尾肢同源蛋白2(pygopus homolog 2,Pygo2)基因高表达，而且Pygo2表达水平与胞质中β联蛋白水平有关。Zhou等[8]利用RNAi技术，使用shRNA敲除肺癌细胞中表达的Pygo2基因，检测β联蛋白水平和依赖性β联蛋白/T细胞因子转录活性显著下降，表明Pygo2可以激活Wnt信号通路，并进一步证实抑制Pygo2基因表达则抑制Wnt信号通路。同时检测裸鼠移植瘤模型，Pygo2 shRNA抑制肺癌细胞增殖，因此推测，可以通过使用RNAi技术抑制Pygo2表达用于肺癌治疗。

2RNAi抑制肿瘤血管生成

血管生成是肿瘤形成、生长、转移的必要条件，抑制肿瘤血管生成则可以抑制肿瘤细胞的生长及转移，因此，抑制肿瘤血管生成成为治疗恶性肿瘤的一个有吸引力的靶标。肿瘤血管形成依赖于肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)诱导和调节，其结合于肿瘤血管的内皮细胞的VEGF受体。下调VEGF受体2表达的似乎是一个可行的选择，以抑制肿瘤血管生成[9]。Ding等[10]将人工合成的siRNA转染乳腺癌细胞，降低VEGF表达水平，抑制肿瘤内微血管的形成。Hu等[11]通过RNAi技术，降低宫颈癌细胞中VEGF表达，结果显示VEGF的表达显著抑制，宫颈癌细胞凋亡率显著增加，进一步证实抑制VEGF的表达可增强宫颈癌放疗敏感性。Hobel等[12]在皮下肿瘤异种移植小鼠模型中，利用siRNA降低VEGF的表达，从而降低肿瘤细胞的增殖和血管生成，并且小鼠未变现出不良反应。因此推测，可以通过RNAi技术抑制肿瘤血管生成，可进一步达到治疗肿瘤的目的。

3RNAi对细胞凋亡相关基因的沉默作用

细胞凋亡是多基因严格控制的过程，这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如c-myc、抑癌基因p53等。它们既有抗凋亡作用，也有促凋亡的作用。因此，利用RNAi技术沉默或下调肿瘤细胞中抗凋亡的基因或蛋白的表达，对肿瘤治疗具有重要的理论意义和实践价值。

Bcl-2蛋白是AKT下游抗凋亡Bcl-2家族中的一员，在许多肿瘤细胞，如乳腺癌、前列腺癌、肝癌等，Bcl-2蛋白表达水平明显升高[13]，Liu和Lu[14]利用化学合成的siRNA转染胃癌细胞株BGC823，沉默Bcl-2基因，抑制Bcl-2蛋白表达，使BGC823细胞凋亡率显著下降，同时siRNA增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。

现已发现，存活蛋白在所有常见恶性肿瘤中表达，如乳腺癌、胃癌、肾癌、黑色素癌、肠癌、神经母细胞瘤和卵巢癌等，而在正常组中无表达。因此，可通过RNAi沉默存活蛋白表达，抑制肿瘤抗凋亡作用，对机体不产生有害影响。Liu等[15]将针对存活蛋白设计的siRNA转染肝癌细胞株HepG2和SMMC7721中使用半定量实时逆转录聚合酶链反应及蛋白质印迹法检测出存活蛋白的表达明显抑制，肿瘤细胞生长明显减慢。赵留芳等[16]设计合成存活蛋白靶向的shRNA，注射到鼻咽癌裸鼠移植瘤内，小鼠肿瘤组织中存活蛋白表达明显抑制，肿瘤细胞凋亡增加，肿瘤细胞生长减缓，并未对小鼠的肝、肾产生不利影响。

p53蛋白是大家熟知的肿瘤抑制蛋白。人类乳腺癌细胞表达突变型p53蛋白具有抗凋亡作用。Braicu等[17]利用RNAi技术，抑制三阴乳腺癌人类细胞株(Hs578T)中p53蛋白的表达。结果发现，p53表达明显下调，促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。因此认为，RNAi可以作为有前途的治疗三阴乳腺癌的策略。

4RNAi对肿瘤转移相关基因的沉默作用

RhoC蛋白GTP酶是Ras超家族小分子量G蛋白成员。近年来研究表明，RhoC蛋白参与恶性肿瘤的发生和发展。同时，RhoC蛋白的过量表达与恶性肿瘤的侵袭转移密切相关[18]。Wang等[19]设计针对RhoC的shRNA质粒，转染入体外细胞，发现显著抑制RhoC的mRNA和RhoC蛋白的表达；肿瘤转移相关基因1 (metastasis-associated 1,MTA1)与许多癌症发生有关，并增加肿瘤转移和浸润细胞的潜力。Zhang等[20]利用化学合成的针对MTA1基因的siRNA，转染喉癌细胞株HEP-2，结果表明，MTA1促进HEP-2细胞的侵袭、黏附和迁移行为，RNAi技术显著降低了MTA1的表达及癌症细胞的恶性表型，抑制了喉癌的转移及进展。

研究发现,细胞绒毛蛋白(Ezrin)在多种肿瘤中高表达，且在肿瘤的浸润、转移机制中发挥重要作用[21]。高转移性人乳腺癌细胞株高表达Ezrin mRNA和Ezrin蛋白，Li等[22]使用化学合成的shRNA转染乳腺癌细胞，成功沉默Ezrin表达，显著抑制癌细胞生物学活性和侵袭性；Ezrin基因在骨肉瘤细胞株MG63高表达，Shang等[23]使用RNAi技术降低Ezrin表达，促进MG63细胞凋亡，同时抑制MG63细胞的增殖；miRNA-183被认为是一种抑制肿瘤的miRNA，在骨肉瘤的细胞和组织中，miRNA-183表达水平降低。Zhu等[24]研究发现，miR-183的表达水平与骨肉瘤的肺转移和局部复发显著相关；骨肉瘤中miRNA-183表达水平与Ezrin基因的mRNA和蛋白水平呈负相关关系，正常表达水平中miRNA-183可下调Ezrin基因的表达，抑制骨肉瘤的远处转移。因此，推测可通过RNAi技术，干扰肿瘤转移相关基因的表达，抑制肿瘤的侵袭性和转移能力。

5RNAi对肿瘤耐药相关基因的沉默作用

多药耐药性(multi drug resistance，MDR)是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物，产生的不仅对此种化疗药物耐药性，而且可对其他结构和功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性。这是肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的防御机制，也是导致化疗失败的主要原因之一。近年来，科学研究使用RNAi技术沉默肿瘤耐药相关基因的表达，逆转肿瘤MDR，同时结合抗肿瘤化疗药物，对多药耐药肿瘤进行治疗。

5.1逆转蛋白相关肿瘤耐药肿瘤耐药与多种因素有关，如MDR1基因及其编码的P糖蛋白介导的耐药，多药耐药相关蛋白、肺耐药蛋白表达增加等。Tang等[25]发现在多重耐药肝癌细胞株Bel/FU中，组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶表达升高，采用RNAi技术沉默其表达，下调MDR1及其编码的糖蛋白的表达，可促进多耐药肿瘤细胞的凋亡，使细胞阻滞在G1/S期。Zhao等[26]将化学合成的shRNA转染胶质母细胞瘤细胞系BT-325，成功抑制了MDR1基因的转录和P糖蛋白的翻译，增加了BT-325细胞对抗肿瘤化疗的敏感性。Yin等[27]利用RNAi技术，分别针对MDR基因和存活蛋白基因合成两个不同的shRNA，转染到耐强力霉素的乳腺癌小鼠模型上，同时联合强力霉素治疗小鼠肿瘤，实验结果测得小鼠肿瘤组织中P糖蛋白和存活蛋白水平显著下调，小鼠肿瘤体积明显缩小，小鼠病死率明显下降。Wang等[28]利用人工合成的siRNA转染人耐药卵巢癌细胞株(OVCAR8/ADR)中，有效地抑制P糖蛋白的表达，从而恢复OVCAR8/ADR的对肿瘤化疗药物敏感性。Chen等[29]利用RNAi技术，抑制肺癌细胞株801D的单丝氨酸蛋白激酶1基因表达和蛋白翻译，抑制癌细胞的迁移和浸润，增强癌细胞对化疗药物的敏感性。为探讨E2F转录因子1(E2F transcription factor 1,E2F-1)基因沉默对人胃癌耐药细胞株SGC-7901/DDP对顺铂敏感性的影响。廉超等[30]利用RNAi技术，沉默E2F-1基因表达，转染耐药细胞株SGC-7901/DDP，实验结果显示E2F-1 mRNA及蛋白表达水平显著下降。对顺铂的半数最大抑制浓度显著降低，肿瘤细胞凋亡率显著提高，细胞周期阻滞于G0/G1期,沉默E2F-1基因还有效提高了肿瘤细胞对顺铂的敏感性。孔凡彪等[31]将针对E2F-1基因的慢病毒载体质粒注射耐药小鼠肿瘤组织内，实验数据显示，相对于对照组小鼠，E2F-1沉默组的小鼠肿瘤组织中E2F-1基因mRNA和蛋白质表达水平显著下降，同时肿瘤的生长速率显著下降，肿瘤细胞凋亡率显著升高。

5.2逆转凋亡基因相关肿瘤耐药细胞凋亡是在基因调控下的细胞程序性死亡过程，肿瘤细胞可通过逃逸凋亡或拮抗凋亡获得生存，即产生MDR[32]。Zhang等[33]构建慢病毒介导的siRNA质粒，转染耐药人类骨肉瘤细胞株MG63，从而抑制细胞周期蛋白D1和Bcl-2的表达，抑制癌细胞的增殖，增强癌细胞对阿霉素化疗的敏感性。高表达的细胞因子诱导凋亡因子1可以增强乳腺癌对化疗药物的耐药性，Wang等[34]通过RNAi沉默细胞因子诱导凋亡因子1在多药耐药乳腺癌裸鼠中的表达，同时结合化疗药物抗肿瘤治疗，显著抑制小鼠肿瘤的生长。Zou等[35]将外源性siRNA转染入肺癌细胞株H1975中，从而抑制Bcl-2表达，诱导肺癌细胞凋亡，此外增强吉非替尼对肺癌细胞的促凋亡作用和逆转肺癌细胞对表皮因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药性。

通过大量实验研究显示，RNAi技术可以降低甚至逆转肿瘤耐药，增加肿瘤对化疗的效果，达到治疗癌症的目的，为人类肿瘤治疗提供新颖和有前途的解决方案。

6小结

RNAi技术在肿瘤治疗方面具有广泛的应用前景，目前，RNAi技术仅仅停留在体外及动物实验水平，存在诸多的问题需要解决。首先，siRNA不仅与肿瘤靶基因特异性结合，还可与非靶基因结合而导致非靶基因沉默，这种现象称为siRNA的脱靶效应(off-target effect)[36]。siRNA相关的脱靶效应主要分为以下3类：抑制非靶基因的表达、诱导干扰素反应、引起RNAi的饱和效应。这种脱靶效应的产生严重影响RNAi的应用，已成为RNAi技术肿瘤基因治疗面临的重要问题。目前的解决方法是从siRNA的设计、特异性修饰等方面出发，结合生物信息学预测，寻找解决RNAi脱靶的方法，但这只是一种相对的方法；其次，siRNA可能与内源性的微RNA产生竞争，使原本一些由miRNA调控的肿瘤基因表达失调，影响机体细胞的病理生理。再次，外源性RNA片段体内转染效率低下，随着纳米转运技术的不断改进，siRNA的转运问题将得到妥善解决。最后，RNAi在人体内能否长期存在并发挥作用，以及RNAi在人体内的安全性等问题，这也是值得考虑的。

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Research Progress of RNA Interference in Tumor Gene TherapyCAODa-long,LIULi-ming.(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China)

Abstract：RNA interference(RNAi) technology triggers the degradation of a homologous messenger RNA with high efficiency and specificity by double-stranded RNA,thus blocks the specific gene expression,and causes the cells lack of target genes phenotypic.Compared with the antisense oligonucleotide technology,RNAi technology has a higher specificity,and is a more effective method.Currently,RNAi technology is a hot technology in the field of tumor gene therapy,which inhibits the expression of oncogenes and tumor angiogenesis,silences apoptosis-related genes,tumor metastasis-related genes and tumor resistance-related genes.RNAi technology shows wide application prospects in the field of tumor gene therapy.

Key words:Tumor; RNA interference; Small interfering RNA; Therapy

收稿日期：2014-09-12修回日期：2014-12-03编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.026

中图分类号：R73

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2566-04