苗鹏，关琳，邢承忠

（中国医科大学附属第一医院1.肛肠外科；2.消化内科，沈阳 110001）

·论著·

服用阿司匹林对结直肠癌患者生存获益的Meta分析与系统评价

苗鹏1，关琳2，邢承忠1

（中国医科大学附属第一医院1.肛肠外科；2.消化内科，沈阳 110001）

目的采用Meta分析探讨服用阿司匹林是否改善结直肠癌患者的预后。方法检索PubMed、EMBASE数据库中关于服用阿司匹林与结直肠癌预后关系的文献，提取整体生存以及肿瘤特异性生存的预后相关结果进行效应量的合并，对纳入的数据进行亚组分析、发表偏倚分析等。所有统计分析均采用Review Manager 5.2软件完成。结果共纳入13篇文献，共计结直肠癌患者43 173例。Meta分析结果显示，服用阿司匹林的结直肠癌患者较未服用患者生存获益，并且在诊断后服用阿司匹林的结直肠癌患者整体生存和肿瘤特异性生存均较好，但是在诊断前服用阿司匹林的结直肠癌患者并没有显著的生存获益。结论诊断后服用阿司匹林可改善结直肠癌患者的预后生存。

结直肠肿瘤；阿司匹林；预后；Meta分析

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在众多恶性肿瘤中结直肠癌的发病率位于第3位，病死率位于第4位。多种因素包括高年龄、不良生活习惯等都是引发结直肠癌的危险因素。尽管近年来结直肠癌的发病率和病死率均已得到较好的控制，呈现下降趋势，但是结直癌的系统治疗在过去的几十年里仍然进展缓慢，因此迫切需要更有效的防治结直肠癌的综合治疗方案［1～3］。

阿司匹林是历史悠久的非甾体类抗炎药，又称乙酰水杨酸，是非选择性环氧化酶抑制药，具有较强的解热镇痛作用，广泛用于抗炎抗风湿。小剂量使用阿司匹林用于预防心脑血管疾病的发病和短暂性缺血发作。近年来众多观察研究以及随机对照研究均发现，阿司匹林还有降低肿瘤发生风险的作用，尤其是在结直肠癌中［4～8］。然而，阿司匹林服用剂量、疗程以及其对结直肠癌患者预后的作用尚无明确定论。因此，本研究通过对服用阿司匹林的结直肠癌患者预后情况的相关文献进行查阅与整理，以综合评价目前阿司匹林对于结直肠癌预后的作用。

1 材料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索PubMed、EMBASE等数据库，收集阿司匹林与结直肠癌预后的相关文献，采用主题词与自由词相结合的检索方式，主要检索词包括服用阿司匹林（aspirin use）、结直肠（colorectal）、结肠（colon）、直肠（rectal）以及肿瘤（cancer或tumor或neoplasm）。通过阅读文章题目排除各数据库之间检索重复的文献，经过阅读摘要排除明显不相关的文献，剩余文献初步预览，根据纳入和排除标准决定是否纳入研究。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：结局变量包含结直肠癌总体生存和肿瘤特异性生存；研究人群或在诊断前服用阿司匹林或在诊断后服用阿司匹林；文章中的预后结果可以通过风险比（hazard ratio，HR）及其95%可信区间或相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间提取。若对相同人群有类似的相关文献，则将最新的文献纳入，其余文献排除。文献纳入与否由2名专科临床研究人员独立进行判断筛选。

1.3 数据提取与质量评价

由2名研究人员按统一标准分别独立进行数据提取，并进行核对，若存在分歧则通过讨论或咨询其他研究人员解决。提取的主要信息：纳入文献的第一作者姓名、发表年份、国家、研究人群样本量、服用阿司匹林时间、生存分析的HR值及其95%可信区间。

纳入文献的质量评分依据纽卡斯尔渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS），NOS量表从以下3个角度评价文献质量：选择性、可比性、暴露因素。文献质量评价由2名临床研究人员独立完成。

1.4 统计学处理

应用Review Manager 5.2软件进行统计分析。本研究采用HR及其95%可信区间作为效应分析统计量。纳入文献的数据采用Q检验对纳入文献进行异质性检验，以I2评价异质性的大小，检验水准α= 0.05。当I2＜30%且P＞0.1，采用固定效应模型计算合并效应量；若I2＞30%或P＜0.1，则采用随机效应模型。通过Begg等级相关法和Egger加权回归法对潜在的发表偏倚进行评估。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索524篇文献，通过剔除重复文献，剩余451篇；再通过阅读文章题目以及摘要排除明显不相关的研究文献后，共对96篇文献进行全文阅读，做复筛。排除重复发表队列、会议摘要、读者来信以及综述等，并通过手工检索纳入文献，最终纳入13篇研究性文献［9～21］，共计43 173例患者。

2.2 纳入文献的特征

纳入的13篇研究文献均发表在2009年至2014年间。其中仅1篇为病例对照研究，其余均为队列研究。在12篇队列研究中有6篇是回顾性队列研究，3篇为前瞻性队列研究，另3篇未作具体描述。在服用阿司匹林方面，3篇文献为诊断前服用阿司匹林，5篇文献包含诊断前和诊断后服用阿司匹林，4篇文献仅为诊断后服用阿司匹林。10篇文献统计了整体生存期的结果，8篇文献统计了肿瘤特异性生存期的结果。纳入文献的特征汇总见表1。

表1 纳入文献的基本特征汇总Tab.1 Summary of basic characteristics of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 服用阿司匹林的结直肠癌患者预后获益：在随机效应模型中，服用阿司匹林患者的预后生存（HR=0.83；95%CI：0.71～0.96；P=0.01）和肿瘤特异性生存（HR=0.77；95%CI：0.64～0.93；P=0.006）均较不服用阿司匹林的患者更好。见图1、图2。

图1 服用阿司匹林的结直肠癌患者整体生存结果Fig.1 Pooled analysis for overall survival of CRC patients administered with aspirin

图2 服用阿司匹林的结直肠癌患者肿瘤特异性生存结果Fig.2 Pooled analysis for CRC-special survival of CRC patients administered with aspirin

2.3.2 诊断前服用阿司匹林的结直肠癌患者预后无显著改善：随机效应模型结果显示，诊断为结直肠癌前规律性服用阿司匹林的患者与诊断前未服用阿司匹林的患者相比，无论是整体生存（图3）还是肿瘤特异性生存（图4）均无显著改善。

2.3.3 诊断后服用阿司匹林的结直肠癌患者预后获益：在诊断为结直肠癌后，坚持规律性服用阿司匹林可以使结直肠癌患者的整体生存（图5）和肿瘤特异性生存（图6）均有所获益，发生死亡的风险减小。

2.4 发表偏倚分析

对于整体生存率和肿瘤特异性生存率进行发表偏倚分析，均未发现发表偏倚。

3 讨论

结直肠癌的诊治在近20年间发生了巨大变化，靶向治疗药物的研发在一定程度上弥补了传统化疗药物的不足，近年来的临床研究发现，以阿司匹林为代表的非甾体类抗炎药对结直肠癌的防治起到至关重要的作用。目前，多数临床研究以及循证医学证据支持规律服用阿司匹林可降低高风险结肠腺瘤的发病率、降低遗传性结直肠癌的发生风险，且观察性研究发现，因患有血管性疾病而服用阿司匹林的人群，结直肠癌发病率降低，有学者推荐阿司匹林作为初级预防结直肠癌的药物［22，23］。

图3 诊断前服用阿司匹林与结直肠癌整体生存的关系Fig.3 Pooled analysis of overall survival for CRC patients administered with aspirin before diagnosis

图4 诊断前服用阿司匹林与结直肠癌肿瘤特异性生存的关系Fig.4 Pooled analysis of CRC-special survival for CRC patients administered with aspirin before diagnosis

图5 诊断后服用阿司匹林与结直肠癌整体生存的关系Fig.5 Pooled analysis of overall survival for CRC patients administered with aspirin after diagnosis

到目前为止，有关服用阿司匹林能够影响结直肠癌患者预后的研究为数不多，其结论也是各有争论。从机制角度出发，一方面阿司匹林属于非选择性环氧化酶抑制剂，环氧化酶参与合成前列腺素，而前列腺素能够促进细胞的增殖、迁移、侵袭并且促进血管再生。此外，阿司匹林可同时抑制环氧化酶1和环氧化酶2，其中环氧化酶2在70%的结直肠癌中表达，并且在结直肠癌发生、侵袭、转移过程中发挥了重要的作用［24，25］。另一方面，有研究［26］报道直接的血小板与肿瘤细胞接触可以激发肿瘤细胞中的TGF-β/SMAD和NF-κB信号传导通路，从而导致肿瘤细胞具有间充质细胞一样的侵袭表型，进而促进肿瘤的转移。因此，阿司匹林可通过阻碍血小板与肿瘤细胞接触进而降低肿瘤发生的风险。

图6 诊断后服用阿司匹林与结直肠癌肿瘤特异性生存的关系Fig.6 Pooled analysis of CRC-special survival for CRC patients administered with aspirin after diagnosis

本文通过Meta分析发现，在诊断后服用阿司匹林可以有效改善结直肠癌患者的整体生存和肿瘤特异性生存，这一结论将为临床治疗结直肠癌患者提供新的重要方案。对于结直肠癌患者诊断前服用阿司匹林的生存无获益、而诊断后服用生存获益这一现象，有专家学者认为这可能是持续服用阿司匹林导致其抗肿瘤作用在肿瘤后期发展中消失所致。

目前的研究结果尚存在以下缺陷：首先，本文Meta分析纳入的研究文献数量较少，因为数量少或没有分组无法进行肿瘤病理分期、肿瘤部位以及病理类型的亚组分析。其次，各研究间的阿司匹林使用剂量以及疗程均有所不同，在一定程度上造成了研究结果之间异质性差异较大。因此在今后的研究中，应着眼于高质量的前瞻性研究，并纳入患者全面的临床病例特征资料，进行综合评价，使得研究更加完善、标准化。

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（编辑陈姜）

Aspirin Improves Survival of Colorectal Cancer Patients：A Meta-analysis and Systematic Evaluation

MIAO Peng1，GUAN Lin2，XING Cheng-zhong1

（1.Department of Anus and Intestine Surgery，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Gastroenterology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo systematically assess the relationship between oral administration of aspirin and survival benefit for patients with colorectal cancer（CRC）by meta-analysis.MethodsRelevant studies were identified through searching PubMed and EMBASE.Random-effects model was derived to composite the pooled hazard ratio for overall mortality and CRC-specific mortality.The subgroup analysis was conducted for included data，and the bias analysis was reported.ResultsThirteen studies on aspirin therapy were finally included in this meta-analysis.The overall survival benefit associated with oral administration of aspirin represented an HR of0.83（95%CI：0.71-0.96）.Oral administration of aspirin was also associated with CRC-specific survival（HR=0.77，95%CI：0.64-0.93）.No evidence was observed of an association between prediagnostic aspirin use and CRC overall survival（HR=1.00，95%CI：0.85-1.18）or CRC-specific survival（HR=0.97，95%CI：0.83-1.13）.ConclusionThese findings provide further indication that post-diagnostic aspirin therapy can improve CRC prognosis.

colorectal cancer；aspirin；prognosis；meta-analysis

R735.3

A

0258-4646（2015）06-0528-06

苗鹏（1983-），男，医师，硕士.

邢承忠，E-mail：xcz1966@126.com

2015-03-10

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