吴宝刚，郝瑩，李乃静，白雪，周勇

（1.中国医科大学盛京医院老年病科，沈阳 110004；2.辽宁省金秋医院老年病科，沈阳 110016）

·论著·

原发性高血压并左心室肥厚与基质金属蛋白酶及其组织抑制因子的关系

吴宝刚1，郝瑩2，李乃静1，白雪1，周勇1

（1.中国医科大学盛京医院老年病科，沈阳 110004；2.辽宁省金秋医院老年病科，沈阳 110016）

目的探讨原发性高血压患者慢性压力负荷致左心室肥厚与基质金属蛋白酶3（MMP-3）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）及金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）血清水平的关系。方法收集原发性高血压患者140例，健康对照组132例，测定MMP-3、MMP-9和TIMP-1；行心脏彩超检查并计算左室重量指数（LVMI）。结果高血压组LVMI升高［（113.7±9.9）vs（88.3±10.4），P＜0.001）］，MMP-3、MMP-9和TIMP-1增高［（488.32±100.32 vs 314.59±99.78；340.56±43.21 vs 290.15±33.98；389.16±57.53 vs 243.45±62.31；P＜0.001）］。以LVMI为因变量的多元逐步回归分析显示，影响因素为年龄、SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1（r2= 0.78，P＜0.001）。高血压组按LVMI分为高血压合并左心室肥厚组（A组）、高血压无左心室肥厚组（B组），A组SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1升高［（178±31 vs 166±25）；（490.14±99.13 vs 405.56±53.12）；（340.56±43.21 vs 290.15±33.98）；（393.45±47.69 vs 301.58±39.57）；P＜0.05］。结论血清MMP-3、MMP-9和TIMP-1水平是高血压合并左心室肥厚的影响因素。

原发性高血压；基质金属蛋白酶3；基质金属蛋白酶9；金属蛋白酶组织抑制因1；左心室肥厚

高血压已成为世界范围的重要的公共卫生问题，我国高血压发病率呈明显上升趋势，也是引起心脑血管事件的最主要的危险因素之一。目前，我国高血压患病人群已超过2亿［1］。高血压病患者合并左心室肥厚者（left ventricle hypertrophy，LVH）较无左心室肥厚者有较高的心血管事件发生率和死亡率，并且左心室向心性重构是心血管事件的独立预测因素［2］。本文旨在探讨高血压患者慢性压力负荷致左心室肥厚与基质金属蛋白酶3（matrix metal-loproteinase-3，MMP-3）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及金属蛋白酶组织抑制因子1（tissue inhibitor metalloproteinase-1，TIMP-1）血清水平的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 高血压组：按2010年中国高血压防治指南推荐标准［舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg和（或）收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg］，收集我院2014年5月至2014年9月住院的原发性高血压患者140例［男66例，女74例，年龄40～68岁，平均（56±9）岁］。

1.1.2 对照组：收集同期门诊健康体检者132例［男70例，女62例，年龄40～65岁，平均（54±9）岁］。

1.1.3 排除标准：继发性高血压，肥胖，糖尿病，血脂异常，心、肝及肾功能不全，恶性肿瘤，甲状腺功能亢进症，近期有创伤或手术史，肝肺等器官纤维化，骨关节炎等可能有组织纤维化的患者除外。

1.2 研究方法

1.2.1 血压的测量：按照中国血压测量指南［3］要求，用汞柱式血压计测量右上臂坐位或卧位血压，连续测量3次，每次间隔3 min，取平均值。

1.2.2 标本采集及测定：全部272例受试对象抽血前3 d正常饮食，过夜空腹12 h后于清晨卧位抽取静脉血5 mL，不抗凝，3 000 r/min离心10 min后，分离血清，部分用于测定总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），其余血清在-70℃冰箱中保存，用于测定MMP-3、MMP-9和TIMP-1。MMP-3、MMP-9和TIMP-1测定采用ELISA法，使用美国R&D systems公司试剂盒，测定步骤及判断标准严格按照规定程序进行。

1.2.3 体重指数（body mass index，BMI）：全部受试对象排空大、小便后，着内衣脱鞋测量身高、体质量，计算BMI＝体质量（kg）/身高（m）2。

1.2.4 心脏彩超检查：采用Phillip HDI 3000型彩色多普勒超声诊断仪。患者取左侧卧位平静呼吸，采用美国超声心动图协会推荐的方法，测量左室长轴切面舒张末期左室内径（left ventricle end-diastolic diameter，LVEDd）、舒张末期室间隔的厚度（interventicular septum diameter，IVSD）、舒张末期左室后壁的厚度（left ventricle post wall diameter，LVPWd），以上数据均测量5个心动周期，取平均值。根据Devereux公式计算左室质量（left ventricle mass，LVM）、体表面积（body surface area，BSA）、左室质量指数（left ventricle mass index，LVMI）：LVM（g）＝0.8×〔1.04×（LVEDd+IVSD+LVPWd）3-LVEDd3〕+0.6；BSA（m2）＝0.0062×身 高（cm）+0.0128×体 质 量（kg）-0.1529；LVMI（g/m2）＝LVM/BSA。采用2003欧洲高血压协会规定的LVMI男≥125 g/m2，LVMI女≥110 g/m2，作为LVH的诊断标准。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 LVMI在2组间的变化

2组年龄、性别、BMI、TC、TG、HDL、LDL等临床特征相匹配，与对照组相比，高血压组LVMI、MMP-3、MMP-9和TIMP-1显著升高（表1）。

2.2 总体影响LVMI的因素

以LVMI为因变量，以年龄、SBP、DBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1为自变量进行多元逐步回归分析（表2）。发现影响LVMI的因素为年龄、SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1（r2=0.78，P＜0.001）。

表1 各组临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups

表2 以LVMI为因变量的多元回归分析Tab.2 Multiple logistic regression analysis by dependent variable LVMI

2.3 2个高血压组临床特征比较

将高血压组按LVMI分为A、B 2个亚组。A组为高血压合并左心室肥厚组，B组为高血压无左心室肥厚组（表3）。2组年龄、性别、DBP、BMI、TC、 TG、HDL、LDL相匹配，但与B组相比，A组SBP显著性升高，MMP-3、MMP-9和TIMP-1升高也达到显著性水平。

表3 A、B组临床特征比较Tab.3 Comparison of clinical characteristics between group A and group B

3 讨论

LVH是高血压病患者靶器官损害最突出的表现之一，其发生率在40%～70%，是导致心血管患病率和死亡率增加的主要因素，因此，预防和逆转左心室肥厚成为治疗高血压的重要目标。心肌肥厚是机体对高血压介导的慢性压力负荷的早期代偿反应之一，在高血压介导的左心室重塑过程中，心肌MMPs基因在mRNA转录和蛋白水平的表达均显著性增高［4］，提示慢性压力负荷介导的心室重塑与心肌MMPS的过度表达相关。血流动力学因素是高血压致LVH的主要机制之一，心肌肥厚是机体对高血压介导的慢性压力负荷的早期代偿反应之一，主要表现为心肌细胞肥大和细胞外基质（ECM）异常，由于血压升高，心脏后负荷增加，心腔内压力负荷升高后，心肌纤维被拉长，心肌组织相对缺氧，代谢产物堆积，通过生物反馈机制，使蛋白合成增加，导致心肌肥厚［5，6］。左室结构的改变除与血液动力学因素有关之外，非血流动力学因素，如肥胖和糖尿病等代谢综合征的相关组分也参与心脏结构和功能调节。本文旨在探讨高血压患者慢性压力负荷致左室肥厚与MMP-3、MMP-9和TIMP-1血清水平的关系，因此，为排除非血流动力学因素的影响，将肥胖、糖尿病和血脂异常患者除外。同时将肝肺等器官纤维化、骨关节炎等可能有组织纤维化的患者除外。

本研究显示，高血压组LVMI显著高于对照组，同时高血压组MMP-3、MMP-9和TIMP-1血清水平均显著高于对照组。将高血压组按LVMI分为高血压合并LVH组和高血压无LVH组2个亚组，发现高血压合并LVH组SBP显著性升高，MMP-3、MMP-9和TIMP-1升高也达到显著性水平。多元逐步回归分析显示，影响LVMI的主要因素是年龄、SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1。ECM是由大分子构成的错综复杂的网络，主要由不同类型的蛋白聚糖和胶原构成，MMPs能降解ECM的组成成分，在心血管系统的重构过程中，通过影响ECM的降解在高血压病及其并发症的发生发展中起重要作用［7，8］。MMP-3能影响血管壁纤维结合素，Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ型胶原，明胶，层粘连蛋白，弹力蛋白和蛋白多糖的蛋白水平，以及其他MMPs如MMP-2、MMP-9的活性，对血管重构起重要作用［9～12］；MMP-3通过裂解MMP-9的末端肽序列，破坏半胱氨酸的巯基与锌离子的结合，在MMP-9的最终激活中发挥重要作用［13］。有研究发现血浆MMP-3和MMP-9在高血压左室肥厚的病人中明显升高，且MMP-3和MMP-9的水平与左室后壁厚度成正比，表明循环中MMP-3和MMP-9水平的升高可引起左室舒张功能障碍［14，15］。TIMPs是MMPs的天然抑制剂，在心肌组织中MMPs与TIMPs存在严格的平衡，这个平衡一旦遭到破坏，MMPs/TIMPs比例失调（下降）与心肌纤维化发生与发展有密切关系，TIMP-1是高血压患者心肌纤维化和左室舒张功能障碍的标志［16，17］，这些报道与本研究的结果是一致的。

综上，高血压慢性压力负荷所致的左心室肥厚与血清MMP-3、MMP-9和TIMP-1水平下降有关，调节MMPs、TIMPs以及MMPs/IMPs水平，使ECM组分的合成和降解达到合理的比例，保持动态平衡，将成为治疗高血压病本身及其并发症的重要途径之一。

［1］刘力生.中国高血压防治指南2010［J］.中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.

［2］Vendecchia P，Schillaci G，Borgioni C.Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass［J］.J Am Coll Cardiol，1995，25（4）：871-878.

［3］王文，张维忠，孙宁玲，等.中国血压测量指南［J］.中华高血压杂志，2011，19（12）：1101-1114.

［4］Heymans S，Schroen B，Vermeersch P，et al.Increased cardiac expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is related to cardiac fibrosis and dysfunction in the chronic pressure-overloaded human heart［J］.Circulation，2005，112（8）∶1136-1144.

［5］Ahmed SH，Clark LL，Pennington WR，et al.Matrix metalloproteinases tissue inhibitors of metalloproteinases：relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and Structural，functional，and clinical manifestations of hypertensive heart disease［J］.Circulation，2006，113（17）：2089-2096.

［6］Zile MR，Brutsaert DL.New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure：Part l：diagnosis，prognosis，and measurements of diastolic function［J］.Circulation，2002，105（11）：1387-1393.

［7］Lemarie CA，Tharaux PL，Lehoux S.Extracellular matrix alterations in hypertensive vascular remodeling［J］.J Mol Cell Cardiol，2010，48（3）：433-439.

［8］Castro MM，Tanus-Santos JE，Gerlach RF.Matrix metalloproteinases targets for doxycycline to prevent the vascular alterations of hypertension［J］.Pharmacol Res，2011，64（6）：567-572.

［9］雷莹，于晓玲，陈杭，等.高血压病患者脉压指数与血管内皮功能相关性分析［J］.中国医科大学学报，2011，40（3）：255-258.

［10］邵也常，邓木兰，连子斌，等.广州农村人口基质金属蛋白酶3基因型分布特点及其与血压的关系［J］.南方医科大学学报，2013，33（4）：586-589.

［11］Onal IK，Altun B，Onal ED，et al.Serum levels of MMP-9 and TIMP-1 in primary hypertension and effect of antihypertensive treatment［J］.Eur J Intern Med，2009，20（4）：369-372.

［12］徐振兴，刘蕊，赵乾，等.高血压MMP-9基因多态性与心脏及血管重构的关系［J］.山东大学学报（医学版），2013，51（2）：61-64.

［13］Rosenberg GA，Cunningham LA，Wallace J，et al.Immunohistochemistry of matrix metalloproteinases in reperfusion injury to rat brain：activation of MMP-9 linked to stromelysin-1 and microglia in cells cultures［J］.Brain Res，2001，893（122）：104-112.

［14］Zile MR，DeSantis SM，Baicu CF，et al.Plasma biomarkers that reflect determinants of matrix composition identify the presence of left ventricular hypertrophy and diastolic heart failure［J］.Circ Heart Fail，2011，4（3）：246-256.

［15］Saglam M，Karakaya O，Esen A M，et al.Contribution of plasma matrix metalloproteinases to development of left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in hypertensive subjects［J］.Tohoku J Exp Med，2006，208（2）：117-122.

［16］Zhang Y，Shao L，Ma A，et al.Telmisartan delays myocardial fibrosis in rats with hypertensive left ventricular hypertrophy by TGF-β 1/Smad signal pathway［J］.Hypertens Res，2014，37（1）：43-49.

［17］Fontana V，Silva PS，Gerlach RF，et al.Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension［J］.Clin Chim Acta，2012，413（7-8）：656-662.

（编辑裘孝琦）

Relationship of Matrix Metalloproteinases and the Tissue Inhibitor with Left Ventricular Hypertrophy in
Patients with Primary Hypertension

WU Bao-gang1，HAOYing2，LINai-jing1，BAIXue1，ZHOUYong1

（1.Department of Geriatrics，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；2.Department of Geriatrics，Jinqiu Hospital of Liaoning Provence，Shenyang 110016，China）

Objective To investigate the relationship of matrix metalloproteinases（MMP-3 and MMP-9）and the tissue inhibitor TIMP-1 with left ventricular hypertrophy（LVH）in patients with primary hypertension.MethodsTotally 140 patients with primary hypertension and 132 healthy controls were included.Matrix metalloproteinase-3（MMP-3），matrix metalloproteinase-9（MMP-9）and tissue inhibitor metalloproteinase-1（TIMP-1）were measured.All subjects were taken echocardiography examination，then left ventricular mass index（LVMI）was calculated.ResultsMMP-3，MMP-9，TIMP-1（488.32±100.32 vs 314.59±99.78；340.56±43.21 vs 290.15±33.98；389.16±57.53 vs 243.45±62.31；P＜0.001）and LVMI（113.7±9.9 vs 88.3±10.4，P＜0.001）in patients with primary hypertension were significantly higher than those in controls.In a multiple stepwise regression analysis with LVMI as the variable，it was found that age，SBP，MMP-3，MMP-9 and TIMP-1 were main determinants for LVMI（r2=0.78，P＜0.001）.3.Patients with primary hypertension were divided into two subgroups according to LVMI，i.e.，hypertension with LVH（group A）and hypertension without LVH（group B）.SBP，MMP-3，MMP-9 and TIMP-1（178±31 vs 166±25；490.14±99.13 vs 405.56±53.12；340.56±43.21 vs 290.15±33.98；393.45±47.69 vs 301.58±39.57；P＜0.05）of group A were significantly higher than those of group B.ConclusionMMP-3，MMP-9 and TIMP-1 are influencing factors for LVH in patients with primary hypertension.

primary hypertension；matrix metalloproteinase-3；matrix metalloproteinase-9；tissue inhibitor metalloproteinase-1；left ventricular hypertrophy

R544.1

A

0258-4646（2015）06-0485-04

国家自然科学基金（81203002）

吴宝刚（1976-），男，主治医师，博士. E-mail：wbg76@163.com

2015-01-12

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