欧阳馥冰陈艺聪曾进胜

·综 述·

PSD-95抑制剂在缺血性脑损伤后的神经保护作用

欧阳馥冰*陈艺聪*曾进胜*

脑缺血 神经保护药 PDZ结构域

迄今绝大多数在脑缺血动物模型中证实有效的神经保护药物，进入临床试验后都被证实无效甚至有害[1]。近年来，突触后致密物-95（postsynaptic density-95，PSD-95）抑制剂成为神经保护治疗研究的新热点。本文对PSD-95抑制剂Tat-NR2B9c（NA-1）从离体细胞、啮齿类动物、非人灵长类动物到人体试验的研究进展进行综述。

1 离体细胞中证实抑制PSD-95可减轻缺血性神经元损伤

PSD-95是一种细胞脚手架蛋白，通过其氨基端2个PDZ结构域与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-as⁃partate receptor，NMDAR）的NR2亚基羧基端结合，将NM⁃DAR锚定在突触后膜活性区，并募集细胞质的神经元一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOs），使其移位到细胞膜上，形成NMDAR/PSD-95/nNOs蛋白三聚体[2]。急性脑缺血时，NMDAR过度激活介导的Ca2+内流可激活Ca2+依赖的nNOs，催化生成NO，最终产生大量自由基[3]。

Michelle Aarts等[3]利用NR2B亚基羧基端的9个氨基酸与Tat转导肽融合产生一种PSD-95抑制剂Tat-NR2B9c（NA-1）。体外实验证实该多肽分子能穿透细胞膜，干扰PSD-95与NMDAR的结合，减少NO的生成（图1）。NO和自由基生成的减少，有助于减轻线粒体损伤和ATP消耗，提高细胞存活率[4]。NA-1不影响NMDAR的表达、NMDAR介导的Ca2+内流及细胞质内nNOs的正常功能，可避免直接阻断NMDAR及抑制nNOs活性造成的不良反应[2-3]。

NA-1还可通过激活钙调蛋白激酶IV（calmodulin ki⁃nase IV，CaM IV）依赖的cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB），促进神经营养及神经保护基因的转录与表达[5]。这提示PSD-95抑制剂可通过影响NMDAR下游的其他信号传导通路发挥神经保护作用。

2 PSD-95抑制剂缩小大鼠脑梗死灶体积并改善神经功能

在啮齿类动物中，NA-1经外周静脉注射后能通过完整的血脑屏障[3]。……