曾 平 赵 杨 陈 峰△

新一代测序数据的罕见遗传变异关联性统计方法*

曾 平1,2赵 杨1陈 峰1△

通过在基因组水平上对成千上万的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)进行系统性检测和分析，全基因组关联性研究(genome-wide association study，GWAS)发现了一系列与人类复杂性状和疾病(比如，身高、恶性肿瘤、糖尿病和高血压)相关的常见遗传变异位点[1-3]。这些发现为深入研究疾病的遗传基础、发展新的诊断技术和治疗方法提供了全新的视角。

现阶段GWAS的有效性主要取决于常见疾病常见变异(common disease common variant，CDCV)的假设[4]，即认为复杂疾病是大量具有弱效应的常见遗传变异和环境因素的共同结果。受技术上的制约，目前的商业芯片只能精确地检测最小等位基因频率(minor allele frequency，MAF)大于1%～5%的SNP(称为常见变异)，而MAF<1%～5%的SNP(称为罕见变异)分型被认为是有问题的，通常在GWAS数据的质量控制阶段就会被删除掉[5-6]，因此无法研究罕见变异与疾病的关系。

尽管GWAS取得了成功，但是对许多复杂疾病而言，已发现的常见位点仅能解释极少一部分的遗传度，没能取得预期的突破性进展，这种现象被称为遗传缺失(missing heritability)[7-8]。虽然遗传缺失的原因是多方面的(例如，关联性统计分析方法效能低、大量弱效应的SNP尚没有被发现以及环境因素及其与基因的交互作用)，并且关于常见和罕见变异在复杂疾病中的遗传模式也存在争议[9]，但越来越多的科学研究表明罕见变异在复杂疾病的发生发展过程中同样起着十分重要的作用，即所谓常见疾病帘见变异(common disease rave variant,CDRV)的假设[10-14]。最近的研究显示罕见变异与复杂疾病之间的效应往往高于常见变异[15]：常见变异的OR值多介于1.20～1.50，均值为1.36，而罕见变异的OR值一般都在2.00以上，均值为3.74。……